Publié le 9 août 2026, mis à jour le 15 septembre 2026
Clozapine dans la schizophrénie résistante : pas de preuve de supériorité sur les symptômes à six à huit semaines
The Lancet Psychiatry · 2025 ; 12(4) : 254-265 · Schneider-Thoma et al.
DOI 10.1016/S2215-0366(25)00001-X
PMID 40023172
Scientifique 79
Éditorial 91
L’essentiel
Les recommandations nationales et internationales placent la clozapine dans la schizophrénie résistante. Cette méta-analyse sur données individuelles a rassemblé 19 essais randomisés en aveugle comparant la clozapine à d’autres antipsychotiques de deuxième génération dans la schizophrénie résistante, soit 1599 participants, dont 1052 pour lesquels les données patient par patient ont pu être obtenues. Sur le critère principal, la variation du score PANSS total depuis l’inclusion, mesurée après six à huit semaines de traitement, la différence moyenne estimée est de −0,64 point avec un intervalle crédible à 95 % allant de −3,97 à 2,63, en faveur des autres antipsychotiques. La confiance dans ces preuves est jugée très faible. L’analyse ne retrouve donc pas de supériorité de la clozapine sur les symptômes à court terme. Elle ne démontre pas non plus une équivalence : l’intervalle reste compatible avec un avantage dans les deux sens, et les critères qui motivent réellement une prescription de clozapine, réhospitalisation, suicidalité, mortalité, ne sont pas rapportés dans le résumé publié. Les auteurs concluent à un usage prudent au vu des effets indésirables, pas à un abandon.
Le contexte
La place de la clozapine vient d’un essai de 1988. Kane et ses collègues avaient comparé la clozapine à la chlorpromazine chez 268 patients sélectionnés par un protocole exigeant : au moins trois périodes de traitement au cours des cinq années précédentes, par des neuroleptiques d’au moins deux classes chimiques différentes, à une posologie d’au moins 1000 mg par jour d’équivalent chlorpromazine pendant six semaines, suivies d’une phase prospective d’halopéridol sans amélioration. Trente pour cent de répondeurs sous clozapine, quatre pour cent sous chlorpromazine. Le résultat était franc, et il a fondé quarante ans de recommandations.
Cette question n’est pourtant pas celle qui se pose au cabinet. Elle se pose ainsi : devant un patient qui ne va pas mieux après deux traitements bien conduits, seuil retenu par les critères de consensus TRRIP (Howes et al., 2017), faut-il passer à la clozapine avec sa surveillance hématologique, ou essayer une troisième molécule de deuxième génération ? Le comparateur pertinent n’est plus un antipsychotique de première génération à forte dose, c’est l’olanzapine ou la rispéridone. Et dans les faits, la clozapine est souvent instaurée tard, après bien plus de deux lignes, ce qui est un constat de terrain et non un résultat de cette étude.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Participants avec schizophrénie résistante au traitement. Le résumé publié ne détaille pas les critères de résistance retenus par chaque essai. 19 essais, 1599 participants. Données individuelles disponibles pour 12 essais et 1052 participants : âge moyen 37,67 ans (écart-type 11,24 ; étendue 10 à 66 ans), 348 femmes (33,08 %) et 704 hommes (66,92 %). Données d’origine ethnique non disponibles | |
| Intervention | |
| Clozapine | |
| Comparateur | |
| Autres antipsychotiques de deuxième génération, principalement olanzapine et rispéridone selon l’interprétation des auteurs | |
| Critère principal | |
| Variation du score total à la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) après 6 à 8 semaines de traitement, exprimée en différence moyenne avec intervalle crédible à 95 % | |
| Design | |
| Revue systématique et méta-analyse sur données individuelles. Registre du Cochrane Schizophrenia Group interrogé de l’origine au 24 janvier 2024, plus les revues antérieures. Essais randomisés en aveugle d’au moins 6 semaines. Méta-régression bayésienne à effets aléatoires incluant durée d’évolution, sévérité initiale et sexe comme facteurs pronostiques ou modificateurs d’effet potentiels. Confiance évaluée par GRADE. Enregistrement PROSPERO CRD42021254986 |
Ce que change une méta-analyse sur données individuelles mérite d’être dit simplement. Au lieu d’additionner des moyennes publiées, elle repart des lignes patient par patient et permet d’ajuster sur des caractéristiques individuelles, donc de chercher qui répond mieux à quoi. C’est le dispositif le plus solide disponible en dehors d’un essai neuf. Il reste tributaire d’une chose que les auteurs ne contrôlent pas : la bonne volonté des investigateurs qui acceptent, ou non, de transmettre leurs données.
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Protocole enregistré | Solide |
| ConstatPROSPERO CRD42021254986, numéro figurant dans le résumé publié | |
| Repérage des essais | Solide |
| ConstatRegistre spécialisé du Cochrane Schizophrenia Group interrogé depuis l’origine, 13 876 références criblées | |
| Accès aux données individuelles | Réserve |
| Constat12 essais sur 19, 1052 participants sur 1599. Le résumé ne précise pas si l’estimation principale combine données individuelles et données agrégées | |
| Critère principal | Solide |
| ConstatPANSS totale, fenêtre 6 à 8 semaines, mesure standard du champ | |
| Durée d’observation | Réserve |
| ConstatEssais d’au moins 6 semaines, critère lu entre 6 et 8 semaines, alors que la résistance est une situation chronique | |
| Sorties d’étude | Réserve |
| ConstatLes auteurs citent explicitement l’arrêt prématuré des études parmi les sources d’incertitude | |
| Confiance GRADE | Très faible |
| ConstatLe niveau le plus bas de l’échelle. Une estimation à ce niveau peut être renversée par des données futures | |
| Représentativité | Réserve |
| Constat33,08 % de femmes, aucune donnée d’origine ethnique, étendue d’âge de 10 à 66 ans telle qu’elle figure dans le résumé. La borne basse supposerait un participant de 10 ans dans un essai de schizophrénie résistante, ce qui est peu probable : sauf artefact de saisie, à confirmer sur le texte intégral | |
| Financement | Réserve |
| ConstatLe résumé publié déclare le ministère fédéral allemand de l’éducation et de la recherche. L’index des financeurs de la notice comporte six entrées : Bundesministerium für Bildung und Forschung (01KG2015), Federal Ministry of Education and Research Berlin Office, China Scholarship Council (202006240091), Eli Lilly and Company, Bundesministerium für Bildung und Forschung (01EE2303B), Novartis. Point le plus signifiant : Eli Lilly commercialise l’olanzapine et Novartis la clozapine sous le nom de Leponex, soit les titulaires d’autorisation du comparateur principal et du produit évalué. Les deux industriels apparaissent sans numéro de subvention, ce qui peut refléter la fourniture de données d’essais plutôt qu’un financement. La déclaration complète doit être lue avant toute conclusion | |
| Liens d’intérêts | Réserve |
| ConstatLa notice ne comporte aucune déclaration de liens d’intérêts : elle reste à consulter dans le texte intégral. La liste des auteurs comprend des investigateurs des essais d’origine, ce qui explique en partie la disponibilité des données individuelles. C’est à la fois la force du dispositif et un point d’indépendance à documenter | |
| Implication des personnes concernées | Solide |
| ConstatDes personnes ayant l’expérience vécue d’un trouble psychique ont participé au travail, ce que le résumé mentionne | |
Les résultats
| Critère | Résultat |
|---|---|
| Symptômes globaux, PANSS totale | Différence moyenne −0,64 (CrI 95 % : −3,97 à 2,63) |
| Lecture PEBAucune supériorité mise en évidence sur une échelle qui va de 30 à 210 points, les deux bornes de l’intervalle restent en deçà de ce qu’un clinicien perçoit en consultation | |
| Hétérogénéité entre essais | τ = 2,68 |
| Lecture PEBVariabilité résiduelle substantielle non expliquée par les facteurs pris en compte | |
| Facteurs pronostiques | Durée d’évolution plus courte et sévérité initiale plus élevée associées à une réduction plus forte des symptômes |
| Lecture PEBCohérent avec la clinique mais ces facteurs disent qui va s’améliorer, pas quelle molécule choisir | |
| Modificateurs d’effet | Ni ces facteurs ni le sexe ne modifient l’effet relatif entre clozapine et comparateurs |
| Lecture PEBAucun sous-groupe favorable identifié une recherche de modificateurs négative n’équivaut pas à leur absence : ce type d’analyse manque presque toujours de puissance | |
| Confiance dans les preuves | GRADE très faible |
| Lecture PEBIncertitude majeure c’est la donnée la plus importante du résumé, avant même le point estimé | |
| Critères non rapportés | Réhospitalisation, suicidalité, mortalité, maintien thérapeutique : non rapportés dans le résumé publié |
| Lecture PEBInformation indisponible le résumé ne décrit que le critère principal et ne dit rien de la présence ou de l’absence de critères secondaires. Ce sont pourtant les motifs les plus fréquents d’une initiation de clozapine | |
Deux choses se superposent ici et gagnent à être séparées. La précision d’abord. L’intervalle s’étend de quatre points en faveur des comparateurs à deux points et demi en faveur de la clozapine, sur une échelle de 180 points d’amplitude : il exclut un effet modéré dans un sens comme dans l’autre. L’estimation est donc précise, seul son signe reste indéterminé. La confiance ensuite. GRADE la juge très faible, en raison du risque de biais, des données manquantes et de l’hétérogénéité entre les essais d’origine. Une estimation précise mais peu fiable peut être déplacée par des données futures, ce qui n’est pas la même chose qu’une question laissée ouverte faute de précision.
Ce qui est démontré. Sur les symptômes mesurés après six à huit semaines de traitement, l’ensemble des essais randomisés en aveugle disponibles ne met pas en évidence de supériorité de la clozapine sur les autres antipsychotiques de deuxième génération, et l’estimation ponctuelle penche très légèrement du côté des comparateurs.
Ce qui est suggéré. Une partie de ce résultat nul tient probablement à la définition de la population et à la durée. Les auteurs listent eux-mêmes l’indisponibilité de certaines données, des sources de variance non capturées et les arrêts prématurés d’étude parmi leurs limites.
Ce qui relève de l’opinion. L’idée que la clozapine conserve un avantage sur des critères non rapportés dans le résumé publié, réhospitalisation, suicidalité, mortalité, reste une hypothèse. Elle est appuyée par des cohortes observationnelles, elle n’est pas démontrée par un essai randomisé.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Question et protocole | Solide |
| ConstatQuestion préspécifiée, protocole enregistré, critère principal unique | |
| Recherche documentaire | Solide |
| ConstatRegistre spécialisé, sans borne inférieure, recherche arrêtée au 24 janvier 2024, 13 876 références criblées | |
| Données individuelles manquantes | Limite majeure |
| ConstatSept essais sur dix-neuf n’ont pas fourni leurs données. Cette non-fourniture n’a aucune raison d’être aléatoire : elle dépend de l’ancienneté des essais, du promoteur, de la survie des équipes. Rien ne garantit que les essais transmis ressemblent aux autres | |
| Définition de l’exposition | Réserve |
| ConstatLe résumé publié ne détaille pas les critères de résistance retenus par chaque essai. Ce qui suit est une hypothèse de lecture critique et non une donnée de l’étude : plus le critère de résistance est large, plus la population inclut des patients qui ne sont pas réellement résistants, chez qui aucun avantage spécifique de la clozapine n’est attendu, et plus l’estimation est tirée vers zéro. Ni la variabilité des définitions ni la dilution qu’elle entraînerait ne peuvent être quantifiées à partir du résumé | |
| Nature du critère | Réserve |
| ConstatUne variation de score PANSS est un critère de substitution du devenir clinique. Elle ne dit rien du maintien du traitement, du recours à l’hospitalisation ni de la survie | |
| Puissance et précision | Réserve |
| Constat1052 participants avec données individuelles. L’intervalle crédible, de −3,97 à 2,63 points sur une échelle dont l’amplitude est de 180 points, est étroit au regard de cette échelle : la précision de l’estimation est bonne et un effet modéré est exclu. Ce qui est très faible, c’est la confiance GRADE, en raison du risque de biais, des données manquantes et de l’hétérogénéité entre les essais d’origine. L’incertitude porte donc sur la fiabilité de la mesure, non sur sa précision | |
| Biais de publication et liens d’intérêts | Réserve |
| ConstatUne partie des essais comparant la clozapine à un antipsychotique plus récent a été conduite à l’époque où le comparateur était en cours de développement. Ce point n’est pas traité dans le résumé publié : nous le signalons comme un élément de contexte à vérifier essai par essai, pas comme un résultat de cette méta-analyse. La notice ne comporte par ailleurs aucune déclaration de liens d’intérêts, qui reste à consulter dans le texte intégral. La liste des auteurs comprend des investigateurs des essais d’origine, ce qui explique en partie l’accès aux données individuelles : c’est la force du dispositif autant qu’un point d’indépendance à documenter | |
| Adéquation entre revendication et preuve | Solide |
| ConstatLes auteurs écrivent qu’ils ne fournissent pas de preuve de supériorité, et non que les traitements sont équivalents. La formulation est exacte, et elle est plus prudente que la lecture qui en sera faite | |
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance élevée sur le constat, très faible sur la conclusion qu’on serait tenté d’en tirer. Ce qui est solidement établi, c’est qu’il n’existe pas aujourd’hui de démonstration randomisée de la supériorité symptomatique de la clozapine à court terme face aux autres antipsychotiques de deuxième génération. Ce constat est ancien, cette analyse le confirme avec le meilleur outil disponible. Ce qui reste très incertain, c’est le sens de la différence réelle et la fiabilité de l’estimation elle-même, jugée de confiance très faible, et surtout ce qu’il advient au-delà de six à huit semaines et sur les critères qui comptent. Le score scientifique élevé récompense la méthode et l’honnêteté de la formulation, pas la certitude du résultat.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Ça ne me fait pas arrêter une clozapine, ça me fait vérifier ce que j’appelle résistance. Deux traitements bien conduits, à dose correcte, assez longtemps, avec une observance vérifiée : si je n’ai pas ça dans le dossier, je ne suis pas devant une résistance, je suis devant un dossier incomplet. Et six semaines de PANSS, ça ne me dit rien sur ce pour quoi je prescris de la clozapine, qui est de garder le patient hors de l’hôpital et en vie. »
Traduction pour la pratique : le point de vigilance se déplace de la molécule vers l’indication. Cette analyse ne remet pas en cause l’usage de la clozapine chez un patient réellement résistant, elle rappelle que la qualité de la preuve dépend de la qualité avec laquelle la résistance est définie, dans les essais comme dans les dossiers.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin. La conduite à tenir ne change pas, la façon de la documenter, si.
- Écrire noir sur blanc, avant toute initiation, les deux essais qui fondent la résistance : molécule, posologie, durée d’au moins six semaines à dose efficace, observance vérifiée si possible par un dosage plasmatique ou par une forme injectable à action prolongée. C’est exactement ce qui manquait à une partie des essais analysés.
- Vérifier que l’olanzapine et la rispéridone ont été essayées à posologie suffisante avant de conclure à la résistance, puisque ce sont les comparateurs qui portent l’essentiel du signal dans cette analyse.
- Ne pas différer une clozapine chez un patient dont la résistance est établie. L’absence de preuve de supériorité sur un score de symptômes à six à huit semaines n’est pas une preuve d’équivalence, et le résumé publié ne rapporte pas les critères qui motivent l’initiation. La réciproque vaut aussi, et elle est celle des auteurs : ils écrivent que l’incertitude observée sur la supériorité de la clozapine, compte tenu de ses effets indésirables, appelle un usage prudent et de nouvelles recherches. La prudence porte donc sur les deux versants, l’indication comme la surveillance.
- Reprendre le cadre français de surveillance avant de prescrire, dans sa version en vigueur depuis septembre 2025, qui remplace les seuils antérieurs. La surveillance ne porte plus que sur les polynucléaires neutrophiles : le critère leucocytaire est supprimé, la surveillance des neutrophiles étant jugée suffisante. L’instauration est possible si les polynucléaires neutrophiles sont supérieurs ou égaux à 1500 par mm³, ou supérieurs ou égaux à 1000 par mm³ en cas de neutropénie ethnique bénigne confirmée. Le calendrier est hebdomadaire pendant les 18 premières semaines, puis mensuel jusqu’à la fin de la première année, puis toutes les 12 semaines au cours de la deuxième année en l’absence d’antécédent de neutropénie, puis annuel au-delà de deux ans dans les mêmes conditions. L’arrêt s’impose si les neutrophiles descendent sous 1000 par mm³, ou sous 500 par mm³ en cas de neutropénie ethnique bénigne. Une neutropénie légère entre 1000 et 1500 par mm³ qui se stabilise autorise la poursuite sous surveillance mensuelle. Après une interruption, la conduite dépend de la durée : de 3 jours à 4 semaines, surveillance rapprochée ; à partir de 4 semaines, reprise de la titration et surveillance hebdomadaire. Un patient traité depuis au moins deux ans sans antécédent de neutropénie reprend son schéma antérieur.
- Maintenir le reste du dispositif : carnet de surveillance, titration lente, vigilance sur la myocardite les deux premiers mois, dépistage actif de la constipation. La complication occlusive est une complication digestive grave et sous-diagnostiquée, dont la létalité dépasse celle de l’agranulocytose dans plusieurs séries publiées.
- Préparer une réponse courte au patient ou à la famille qui aura lu un titre annonçant que la clozapine ne ferait pas mieux que les autres. La phrase juste tient en une ligne : on n’a pas montré qu’elle faisait mieux sur les symptômes à deux mois, on n’a pas montré non plus qu’elle faisait pareil sur le reste.
En pratique, pour situer un patient dans le calendrier de surveillance des neutrophiles sous clozapine, modalités ANSM de septembre 2025 :
Questions fréquentes
Cette étude signifie-t-elle que la clozapine n’est pas supérieure aux autres antipsychotiques ?
Non. Elle montre qu’on ne dispose pas de preuve de supériorité sur un critère symptomatique à court terme, avec une confiance jugée très faible. L’estimation est pourtant précise : l’intervalle crédible exclut un effet modéré sur la PANSS. Ce qui est fragile, c’est la fiabilité des données qui la produisent, entre risque de biais, données manquantes et hétérogénéité entre essais. Une absence de différence significative n’est pas une démonstration d’absence d’effet.
Faut-il attendre moins longtemps, ou plus longtemps, avant de proposer la clozapine ?
Rien ici ne justifie de retarder une initiation. Le message opérationnel porte sur la rigueur de l’étape précédente : deux traitements documentés, à dose efficace, assez longtemps, avec observance vérifiée. Une résistance mal établie expose à deux erreurs symétriques, prescrire une clozapine à quelqu’un qui n’en a pas besoin, ou l’attribuer trop tard à celui qui en relève.
Comment concilier ce résultat avec les cohortes qui rapportent une mortalité plus basse sous clozapine ?
En posant les deux, sans les fusionner. La cohorte finlandaise FIN20, qui suit 62 250 patients pendant vingt ans, associe la clozapine aux meilleurs résultats de mortalité de toutes les molécules étudiées, avec un rapport de risque ajusté de 0,39 pour la mortalité toutes causes et de 0,21 pour le suicide. Ce sont des associations, pas des effets démontrés : le fait d’être sous clozapine dépend de qui a été sélectionné, suivi et surveillé, et la surveillance hématologique impose par construction un contact médical régulier, lui-même facteur de meilleure santé. Le détail méthodologique compte : dans ce travail, les analyses de morbidité comparaient chaque patient à lui-même, ce qui neutralise une grande partie du biais de sélection, mais les analyses de mortalité reposaient sur des comparaisons entre individus, là où la confusion par indication est la plus difficile à écarter. Le résumé des essais randomisés analysés ici ne rapporte aucune donnée de mortalité, et leur durée de six à huit semaines ne s’y prêterait pas. Les deux corpus ne répondent pas à la même question, aucun ne réfute l’autre. C’est une tension réelle de la littérature, pas un débat déjà arbitré.
Une différence de 0,64 point sur la PANSS, cela représente quoi ?
Rien de perceptible. L’échelle va de 30 à 210 points. Même en se plaçant à la borne la plus défavorable à la clozapine, autour de quatre points, on reste très en deçà de ce qui se voit en consultation. Un effet a bien été estimé, et estimé avec précision, puisque l’intervalle exclut un effet modéré. Le débat ne porte donc pas sur la taille de l’effet observé, il porte sur la confiance que l’on peut accorder aux données qui le produisent, jugée très faible.
Faut-il en parler au patient déjà stabilisé sous clozapine ?
Pas spontanément, et surtout pas comme une remise en cause. Chez un patient stabilisé, la question de l’efficacité comparative en début de traitement n’a plus d’objet. L’arrêt d’une clozapine efficace expose à un risque de rechute que l’expérience clinique juge élevé : ce point relève ici de l’opinion d’expert, il ne provient pas de l’analyse commentée. Si le patient aborde le sujet, la distinction entre absence de preuve et preuve d’absence est exactement ce qu’il faut lui transmettre.
Bibliographie commentée
Schneider-Thoma J, et al. (2025). Efficacy of clozapine versus second-generation antipsychotics in people with treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and individual patient data meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 12(4), 254-265. DOI 10.1016/S2215-0366(25)00001-X · PMID 40023172. Étude source analysée ici. Financement déclaré : ministère fédéral allemand de l’éducation et de la recherche. Enregistrement PROSPERO CRD42021254986.
Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H (1988). Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Archives of General Psychiatry, 45(9), 789-796. DOI 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001 · PMID 3046553. L’essai fondateur : 268 patients randomisés après au moins trois périodes de traitement au cours des cinq années précédentes, par des neuroleptiques d’au moins deux classes chimiques différentes, à au moins 1000 mg par jour d’équivalent chlorpromazine pendant six semaines, puis une phase prospective d’halopéridol. 30 % de répondeurs sous clozapine contre 4 % sous chlorpromazine à six semaines. Deux différences majeures avec la méta-analyse analysée ici : le comparateur est un antipsychotique de première génération, et la résistance y est définie de façon beaucoup plus stricte, avec une phase prospective de vérification. Cette étude ne répond donc pas à la même question, ce qui explique une partie de l’écart entre les deux résultats.
Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al. (2017). Treatment-Resistant Schizophrenia: Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group Consensus Guidelines on Diagnosis and Terminology. American Journal of Psychiatry, 174(3), 216-229. DOI 10.1176/appi.ajp.2016.16050503 · PMID 27919182. Critères de consensus pour définir et documenter la résistance thérapeutique. Il s’agit d’un accord d’experts et non d’un résultat expérimental, mais c’est l’outil qui manquait à la plupart des essais réunis dans la méta-analyse. C’est aussi le texte qui fixe le seuil de deux traitements antipsychotiques bien conduits pour parler de résistance.
Taipale H, Tanskanen A, Mehtälä J, Vattulainen P, Correll CU, Tiihonen J (2020). 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20). World Psychiatry, 19(1), 61-68. DOI 10.1002/wps.20699 · PMID 31922669. Le contrepoint observationnel. Sur un suivi médian de 14,1 ans, la clozapine est associée aux rapports de risque de mortalité les plus bas : 0,39 (IC 95 % : 0,36 à 0,43) toutes causes et 0,21 (0,15 à 0,29) pour le suicide, avec une mortalité cumulée à vingt ans de 15,6 % sous clozapine contre 25,7 % sous un antipsychotique quelconque et 46,2 % sans traitement. Limites décisives pour l’interprétation : étude de registre sans randomisation, et surtout, si la morbidité a été analysée en comparant chaque patient à lui-même, les résultats de mortalité reposent sur des modèles entre individus, donc exposés à la confusion par indication et au biais de sélection du patient adhérent et surveillé. Ces chiffres ne démontrent pas un effet causal de la clozapine sur la survie, ils justifient de ne pas conclure à partir des seuls essais à six à huit semaines.
ANSM (2025). Clozapine (Leponex et ses génériques) : mise à jour des recommandations de surveillance de la numération formule leucocytaire (NFL) pour le risque d’agranulocytose. Information de sécurité du 8 septembre 2025. ansm.sante.fr, consultée le 10 août 2026. Texte de référence pour les modalités de surveillance hématologique citées ici. Il supprime le critère leucocytaire, recentre la surveillance sur les polynucléaires neutrophiles et redéfinit les paliers de contrôle applicables depuis septembre 2025, en remplacement des seuils antérieurs.