Ressources PEB · Suivi de la clozapine
Où en êtes-vous du suivi de la clozapine ?
À lire avant d’utiliser la fiche
Cette page est un aide-mémoire réglementaire, pas une aide à la décision. Elle applique le calendrier ANSM de septembre 2025 à une date d’instauration. Elle ignore tout du dossier : antécédent de neutropénie, âge, traitements associés, signes cliniques. Le rythme réel se resserre selon ces éléments, jamais l’inverse.
Le calendrier de base suppose l’absence de neutropénie. Toute neutropénie survenue en cours de traitement modifie durablement la conduite, la fiche le signale dès qu’un PNN est renseigné. En cas de fièvre, d’angine ou de tout signe d’infection, un dosage des PNN s’impose immédiatement, quel que soit le calendrier.
La primo-prescription est réservée aux spécialistes en psychiatrie, neurologie ou gériatrie, et la responsabilité du suivi hématologique revient au prescripteur. La délivrance suppose une ordonnance portant la mention que la numération des neutrophiles, datée, est dans les limites usuelles.
Première question : la clozapine est-elle justifiée ?
La clozapine n’est pas un antipsychotique de première intention. Son autorisation de mise sur le marché est étroite. Cochez ce qui correspond à la situation : la fiche indique si l’on reste dans le périmètre de l’AMM.
Deuxième question : depuis quand, à quel rythme surveiller ?
Deux dates suffisent : celle de l’instauration, qui est l’origine du calendrier, et celle du jour du contrôle. En renseignant le dernier PNN, le verdict tient compte de la valeur : une neutropénie déclenche une conduite plus intensive que le calendrier de base, et prend le pas sur lui.
Date de la première prise. Origine du calendrier.
Préremplie à aujourd’hui, modifiable pour projeter une échéance.
Si renseignée, la fiche calcule la date du prochain dosage attendu.
Pilote à la fois le verdict ci-dessous et le tableau de conduite plus bas.
Après une neutropénie légère (PNN 1000 à 1499) stabilisée ou résolue, la surveillance ne redescend jamais en dessous du mensuel, tout au long du traitement. Elle n’allège pas pour autant le calendrier de base quand celui-ci est plus rapproché : pendant les 18 premières semaines, l’hebdomadaire garde la priorité.
Les quatre phases se comptent à partir de la date d’instauration. Le passage au trimestriel puis à l’annuel suppose l’absence de toute neutropénie sur la période précédente.
Le tableau de conduite selon le chiffre de PNN
Le rythme dit quand doser. Ce tableau dit quoi faire du résultat. Il se surligne à partir du PNN renseigné plus haut. Les seuils de 1500 et 1000 sont ceux de la lettre ANSM du 8 septembre 2025. La bande sous 500 relève des définitions hématologiques usuelles de la neutropénie sévère, que le texte clozapine ne reprend pas pour la population générale : il fixe un seuil d’arrêt unique à 1000. Ces seuils sont abaissés de 500 en cas de neutropénie bénigne ethnique confirmée.
| Neutrophiles | Conduite à tenir |
|---|
Un PNN inférieur à 1000/mm³ (inférieur à 500/mm³ en cas de neutropénie bénigne ethnique) impose l’arrêt immédiat et interdit toute réintroduction. La bande 1000 à 1499 est la seule où le traitement se poursuit sous surveillance renforcée.
Focus : qu’est-ce que la neutropénie bénigne ethnique ?
C’est un taux de polynucléaires neutrophiles circulants constitutionnellement plus bas que la norme des laboratoires, sans maladie ni risque infectieux accru. Elle est fréquente chez les personnes d’ascendance africaine, afro-antillaise, moyen-orientale ou originaire de la péninsule arabique, et souvent liée au génotype Duffy négatif. Les neutrophiles sont produits normalement par la moelle, mais une part plus grande reste marginée le long de la paroi des vaisseaux plutôt que de circuler, si bien qu’ils apparaissent moins nombreux sur la prise de sang. Le stock total de l’organisme est normal, d’où le terme bénigne. Concrètement, un PNN à 1200/mm³ peut être la valeur usuelle d’un patient et non une anomalie. Ne pas la reconnaître conduit à deux erreurs : refuser à tort d’instaurer la clozapine, ou déclencher une fausse alerte de neutropénie. C’est pourquoi les seuils sont abaissés de 500 pour ces patients, instauration dès 1000/mm³ et arrêt seulement en dessous de 500/mm³. Le mot confirmée est essentiel : ces seuils ne s’appliquent qu’après documentation, valeurs basses répétées chez un sujet en bonne santé, idéalement étayées par un avis hématologique, jamais sur la seule apparence. Un repas, une activité physique ou un prélèvement en après-midi favorisent la démargination et peuvent relever transitoirement le chiffre.
Surveillance renforcée et situations particulières
- Patient stable, au moins deux ans de traitement, sans antécédent de neutropénie : reprise du schéma de surveillance antérieur, quelle que soit la durée de l’arrêt.
- Antécédent de neutropénie, ou traitement de 18 semaines à 2 ans, avec interruption d’au moins 3 jours et de moins de 4 semaines : surveillance plus étroite.
- Mêmes patients, interruption de 4 semaines ou plus : surveillance hebdomadaire et nouvelle titration.
Facteurs qui modifient la concentration de clozapine
La clozapine est métabolisée surtout par le CYP1A2. Sa marge thérapeutique est étroite : à dose inchangée, un facteur qui accélère ce métabolisme fait perdre l’efficacité, un facteur qui le ralentit expose à la toxicité. Cochez les éléments présents, la fiche indique le sens attendu de la variation. Elle ne prédit aucun chiffre, seul un dosage plasmatique quantifie.
Augmentent la concentration (inhibition du métabolisme)
Diminuent la concentration (induction du métabolisme)
Effet variable sur la concentration
Le dosage plasmatique de clozapine oriente la décision. Une réponse est jugée probable à partir d’environ 350 ng/mL, la toxicité devient préoccupante au-delà de 600 et le risque de convulsions au-delà de 1000, ces valeurs étant des repères et non des règles.
Le carnet à remettre au patient
Carnet de suivi clozapine, version 6, août 2025
Le carnet accompagne le patient à chaque consultation et chez le pharmacien. Le prescripteur y note les numérations et y appose sa signature. Les versions antérieures ne doivent plus être utilisées, y compris pour les patients déjà sous traitement.
Télécharger le carnet de suivi (PDF) Source officielle : information de sécurité ANSM du 8 septembre 2025, Clozapine (Leponex et ses génériques). Lettre aux professionnels de santé et carnet de suivi diffusés sous l’autorité de l’ANSM.Questions fréquentes
À quel rythme faut-il faire la NFS (numération des neutrophiles) sous clozapine ?
La NFS se fait une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis une fois par mois jusqu’à la fin de la première année. Ensuite, en l’absence de neutropénie, une fois tous les trois mois pendant la deuxième année, puis une fois par an. Depuis septembre 2025, seuls les polynucléaires neutrophiles sont surveillés, la numération des leucocytes n’est plus exigée.
Quel taux de neutrophiles faut-il pour instaurer la clozapine ?
La clozapine ne s’instaure que si les polynucléaires neutrophiles sont supérieurs ou égaux à 1500/mm³. Ce seuil est abaissé à 1000/mm³ chez les patients ayant une neutropénie bénigne ethnique confirmée.
Quand faut-il arrêter la clozapine en cas de neutropénie ?
Sur la NFS, un PNN inférieur à 1000/mm³ impose l’arrêt immédiat et définitif de la clozapine, sans réintroduction. En dessous de 500, hospitalisation. Entre 1000 et 1499, neutropénie légère : le traitement se poursuit sous contrôle deux fois par semaine jusqu’à résolution, puis surveillance mensuelle. Ces seuils sont abaissés de 500 en cas de neutropénie bénigne ethnique confirmée.
Faut-il encore surveiller les leucocytes sous clozapine ?
Non. Depuis la mise à jour de l’ANSM du 8 septembre 2025, la surveillance repose uniquement sur le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles. La numération des leucocytes totaux n’est plus exigée.
Qu’est-ce que la neutropénie bénigne ethnique ?
C’est un taux de neutrophiles circulants constitutionnellement bas, sans maladie ni risque infectieux accru, fréquent chez les personnes d’ascendance africaine ou moyen-orientale. Les neutrophiles sont produits normalement mais davantage marginés le long des vaisseaux, donc moins nombreux dans le sang prélevé. Chez ces patients confirmés, les seuils d’instauration et d’arrêt de la clozapine sont abaissés de 500/mm³.
Quelles sont les indications de la clozapine ?
La schizophrénie résistante au traitement, la schizophrénie avec effets indésirables neurologiques sévères sous les autres antipsychotiques, et les troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson en cas d’échec de la stratégie habituelle.
Le tabac modifie-t-il la clozapine ?
Oui. La fumée de tabac, par ses goudrons et non par la nicotine, accélère le métabolisme de la clozapine par le CYP1A2 et abaisse sa concentration. À l’arrêt du tabac, la concentration remonte, souvent de moitié en une à deux semaines, avec un risque de toxicité. Les substituts nicotiniques et le vapotage ne compensent pas cet effet.
Quels médicaments augmentent la concentration de clozapine ?
La fluvoxamine (Floxyfral) surtout, inhibiteur puissant du CYP1A2, et les fluoroquinolones comme la ciprofloxacine. À l’inverse, la carbamazépine abaisse la concentration et majore le risque d’agranulocytose, son association est déconseillée. Un dosage plasmatique aide à ajuster la dose.
Pour aller plus loin sur Psychiatry Evidence Base
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Collections.
Sources
- Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Clozapine (Leponex et ses génériques) : mise à jour des recommandations de surveillance de la numération formule leucocytaire pour le risque d’agranulocytose. Information de sécurité et lettre aux professionnels de santé, 8 septembre 2025.
- Laboratoires commercialisant la clozapine, sous autorité ANSM. Carnet de suivi Léponex et clozapine. Version 6, approbation ANSM août 2025.
- Résumé des caractéristiques du produit, spécialités à base de clozapine. Base de données publique des médicaments, consultée en 2026.
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology : update 2017. Association for Neuropsychopharmacology and Pharmacopsychiatry (AGNP). Pharmacopsychiatry 2018 ; 51 : 9 à 62. (Intervalle de référence de la clozapine 350 à 600 ng/mL, seuil d’alerte 1000 ng/mL.)