Publié le 9 août 2026, mis à jour le 18 septembre 2026
Symptômes négatifs de la schizophrénie : 451 essais mesurent-ils le bon symptôme ?
Molecular Psychiatry · 2026 ; 31(8) : 4259-4269 · Damiani et al.
DOI 10.1038/s41380-026-03543-1
PMID 41872518
Scientifique 70
Éditorial 72
L’essentiel
Cette méta-analyse rassemble 451 essais randomisés et 42 566 participants atteints de troubles du spectre de la schizophrénie, comparant une intervention active à un comparateur non actif sur la sévérité des symptômes négatifs. Son apport principal n’est pas une molécule, c’est un seuil : reprenant la méthode de leur propre travail de 2015, les auteurs réestiment sur les 122 essais rapportant la Clinical Global Impression de sévérité la valeur de différence moyenne standardisée qui correspond à un point d’amélioration sur cette échelle, soit 0,457. Restreinte aux 214 études de haute qualité méthodologique (19 746 participants), l’analyse retrouve 16 sous-catégories statistiquement significatives, mais 6 seulement franchissent ce seuil de pertinence clinique : antibiotiques, interventions psychosociales intégrées, antidépresseurs, activité physique, stimulation transcrânienne par courant continu, immunomodulateurs, le plus souvent en association aux antipsychotiques. La confiance GRADE va de très basse à élevée selon la sous-catégorie. Les antipsychotiques eux-mêmes ne franchissent le seuil dans aucune combinaison. Deux réserves conditionnent toute lecture : il s’agit d’une méta-analyse par paires contre comparateur non actif, donc sans comparaison directe entre interventions, et les auteurs écrivent eux-mêmes que le travail n’a pas été conçu pour séparer symptômes négatifs primaires et secondaires.
Le contexte
Les symptômes négatifs, avolition, anhédonie, retrait social, émoussement affectif, alogie, sont le déterminant principal du handicap fonctionnel dans la schizophrénie, et le domaine où l’arsenal thérapeutique est le plus pauvre. En 2015, Fusar-Poli et collaborateurs avaient réuni 168 essais contrôlés contre placebo et conclu qu’aucun effet statistiquement significatif n’atteignait le seuil d’amélioration cliniquement significative. Onze ans plus tard, la même équipe revient avec un corpus presque triple et le même outil, réestimé : un seuil de pertinence clinique dérivé des données elles-mêmes, plutôt qu’emprunté aux conventions d’interprétation des tailles d’effet. Les auteurs rattachent explicitement cette méthode à leur travail de 2015, dont ils la reprennent. Ce qui est neuf ici, c’est l’ampleur du corpus sur lequel le seuil est recalculé.
Le cadre réglementaire français mérite d’être posé avec précision, car une idée répandue veut qu’aucun médicament ne soit autorisé en France sur les symptômes négatifs. Vérification faite, c’est inexact. Le résumé des caractéristiques du produit d’AMISULPRIDE VIATRIS 100 mg, mis à jour le 7 janvier 2026 et consulté sur la base de données publique des médicaments le 11 août 2026, indique une indication dans « le traitement des troubles schizophréniques aigus et chroniques avec : symptômes positifs (tels que idées délirantes, hallucinations, troubles de la pensée, hostilité, comportement soupçonneux), et/ou symptômes négatifs (syndrome déficitaire) tels qu’émoussement des affects, retrait émotionnel et social. Ceci inclut les patients chez qui les symptômes négatifs sont prédominants. » La posologie prévue dans ce cas est de 50 à 300 mg par jour. Il existe donc bien une autorisation française dont le libellé couvre explicitement la forme à prédominance négative.
Ce qui n’existe pas, c’est une autorisation dont l’indication serait les symptômes négatifs isolément, et ce sont des autorisations pour les stratégies d’association étudiées ici. Le cas de la cariprazine est instructif : son indication européenne est « le traitement de la schizophrénie chez les adultes », sans mention des symptômes négatifs, et la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, dans son avis du 6 février 2019, n’a pas retenu la démonstration de supériorité sur la rispéridone dans les symptômes négatifs prédominants, invoquant « la faible quantité d’effet supplémentaire observée et des limites méthodologiques de cette étude (dose de rispéridone non optimisée, échelle d’évaluation symptomatique choisie) », avec un service médical rendu modéré et une amélioration du service médical rendu de niveau V. Aucun antidépresseur, aucun anti-inflammatoire, aucune cycline ne dispose d’une indication française dans les symptômes négatifs de la schizophrénie. Tout ce qui figure dans cette méta-analyse au titre des associations relève donc de la prescription hors autorisation de mise sur le marché.
Le cœur du problème
Primaires ou secondaires : ce que la mesure ne distingue pas
Un score de symptômes négatifs qui baisse ne dit pas pourquoi il baisse. Il peut baisser parce que le patient délire moins et se replie moins, parce qu’un syndrome extrapyramidal iatrogène s’atténue et que la mimique revient, parce qu’une dépression comorbide s’améliore, parce que la sédation diminue, ou parce qu’un déficit primaire recule. Les quatre premiers mécanismes définissent les symptômes négatifs secondaires. Seul le dernier correspond à la cible que l’on prétend traiter. C’est la question centrale du domaine depuis trente ans, et c’est celle qu’il faut poser à tout travail qui agrège des scores globaux.
La réponse des auteurs figure dans leurs propres limites, et elle est explicite : « the present study was not specifically designed to disentangle primary from secondary NS ». Concrètement, les essais n’avaient pas à sélectionner des patients à symptômes négatifs prédominants ou persistants pour être inclus, et aucune analyse de médiation n’est rapportée qui ajusterait l’effet mesuré sur l’évolution concomitante des symptômes positifs, de la dépression ou des effets extrapyramidaux. Les seules méta-régressions conduites portent sur l’âge moyen, la durée de suivi et la sévérité des symptômes négatifs à l’inclusion. Les auteurs signalent d’ailleurs le chevauchement conceptuel : « several core negative symptom domains, particularly anhedonia, anergia, and avolition, overlap substantially with depressive features, complicating both clinical assessment and interpretation of treatment effects ». Ils placent la distinction primaire/secondaire dans les perspectives de recherche, pas dans les résultats.
| Question | Ce que ce travail permet de dire | Ce qu’il ne permet pas de dire |
|---|---|---|
| Effet sur le score de symptômes négatifs | Oui, avec une taille d’effet, un intervalle et une gradation GRADE par sous-catégorie | Rien sur la part attribuable au déficit primaire |
| Antidépresseurs en association | Effet atteignant le seuil de pertinence clinique, confiance modérée | Que cet effet ne passe pas par l’amélioration d’une composante dépressive |
| Antipsychotiques | Aucune combinaison catégorie par durée n’atteint le seuil | Que l’optimisation d’un traitement mal toléré soit inutile : la réduction des symptômes négatifs secondaires n’est pas testée ici |
| Hiérarchie entre interventions | Rien : chaque intervention est comparée à un comparateur non actif, jamais aux autres | Que les antibiotiques « font mieux » que les antipsychotiques |
La conséquence pratique est simple. Ce travail répond à la question « cette intervention fait-elle bouger l’échelle de symptômes négatifs par rapport à un contrôle non actif ». Il ne répond pas à la question « cette intervention agit-elle sur le déficit primaire ». Les deux questions ont la même apparence et n’ont pas la même valeur clinique.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Personnes présentant un trouble du spectre de la schizophrénie, avec au moins 80 % de l’échantillon diagnostiqué selon le DSM ou la CIM comme schizophrénie, trouble schizophréniforme, trouble schizoaffectif ou trouble délirant. 451 essais, 42 566 participants, dont 25 151 en bras actif et 17 415 en contrôle. Aucune exigence de symptômes négatifs prédominants ou persistants pour l’inclusion | |
| Intervention | |
| Cinq catégories, antipsychotiques, autres agents pharmacologiques, stimulation cérébrale, interventions psychosociales, interventions de mode de vie, subdivisées en 27 sous-catégories, dont 24 ont pu être méta-analysées dans le sous-ensemble de haute qualité. Le plus souvent en association à un traitement antipsychotique | |
| Comparateur | |
| Comparateur non actif exclusivement : absence de traitement, placebo, stimulation simulée, liste d’attente. Aucune comparaison directe entre interventions actives | |
| Critère principal | |
| Variation de la sévérité des symptômes négatifs sur échelle validée (PANSS, SANS, BPRS, CAINS, BNSS), exprimée en différence moyenne standardisée. Hiérarchie de sélection en cas d’échelles multiples : sous-score négatif de la PANSS, puis SANS, puis BPRS, puis BNSS, puis CAINS | |
| Design | |
| Méta-analyse par paires à effets aléatoires, conforme à PRISMA, protocole enregistré sur PROSPERO sous le numéro CRD42024613967. Recherche dans PsycINFO et l’ensemble des bases de la plateforme Web of Science, de l’origine au 30 novembre 2024, complétée par le dépouillement manuel des références des revues systématiques antérieures. Durées de suivi classées en court (moins de 7 semaines), moyen (7 à 24 semaines) et long (plus de 24 semaines). Correction de Benjamini-Hochberg pour comparaisons multiples. Risque de biais par l’outil Cochrane version 1, confiance par GRADE · CEBM 1a | |
| Seuil de pertinence clinique | |
| Différence moyenne standardisée de 0,457, coefficient non standardisé de la régression des tailles d’effet sur la réduction d’un point de CGI-S, calculée sur les 122 essais rapportant cette échelle. Corrélation entre les deux mesures modérée à forte, r = 0,566 (IC 95 % : 0,431 à 0,676), soit environ un tiers de la variance expliquée. Valeur voisine, 0,453, lorsque le calcul est restreint aux 44 essais de haute qualité. Critère complémentaire : réduction de 27 % du score négatif par rapport à l’inclusion, correspondant à une amélioration minimale sur la CGI-I selon les travaux de Leucht et collaborateurs |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Enregistrement du protocole | Solide |
| ConstatPROSPERO CRD42024613967, conformité PRISMA annoncée | |
| Seuil de pertinence clinique | Solide |
| ConstatDérivé des données plutôt qu’emprunté aux conventions d’interprétation, et stable quand on le recalcule sur les seuls essais de haute qualité, 0,453 contre 0,457. La méthode n’est pas nouvelle : les auteurs la reprennent de leur travail de 2015. Ce qui est nouveau, c’est la réestimation sur un corpus de 122 essais. Le seuil est estimé sur l’ensemble du corpus, toutes interventions confondues, puis appliqué au sous-ensemble de haute qualité | |
| Restriction de l’analyse principale | Solide |
| ConstatLes conclusions cliniquement significatives portent sur les 214 études de haute qualité méthodologique, 19 746 participants, et non sur l’ensemble du corpus | |
| Sources interrogées | Réserve |
| ConstatPsycINFO et l’ensemble des bases de la plateforme Web of Science, dont la liste figure dans le matériel supplémentaire, complétées par le dépouillement manuel des références des revues systématiques antérieures. Embase et le registre Cochrane des essais ne sont pas nommés, et aucun registre d’essais ne figure dans la stratégie décrite | |
| Littérature grise et langue | Réserve |
| ConstatRésultats limités aux articles de revues à comité de lecture, littérature grise exclue. Articles en langue autre que l’anglais exclus a priori, les auteurs invoquant le coût en ressources et citant des travaux méthodologiques concluant à un biais faible ou nul | |
| Évaluation du risque de biais | Réserve |
| ConstatOutil Cochrane version 1, et non RoB 2. Pour les catégories psychosociales, mode de vie et stimulation cérébrale, le critère d’aveugle n’a pas été appliqué au jugement global de risque de biais, en raison des contraintes de design. Ce critère alimente néanmoins la gradation GRADE | |
| Échelles de mesure | Réserve |
| ConstatLe sous-score négatif de la PANSS et la SANS représentent 96,25 % des données. Les échelles de deuxième génération, BNSS et CAINS, arrivent en fin de hiérarchie de sélection, et les auteurs écrivent que « domain-specific scales were rarely used » | |
| Hétérogénéité | Réserve |
| ConstatLes auteurs la désignent eux-mêmes comme la limite principale du travail. Elle est élevée dans plusieurs sous-catégories cliniquement significatives | |
| Biais de publication | Réserve |
| ConstatLes auteurs signalent que l’amélioration des groupes contrôle varie fortement d’une sous-catégorie à l’autre, « with the possible presence of publication bias ». Les graphiques en entonnoir et les tests d’Egger des 24 sous-catégories figurent au matériel supplémentaire. Celui des antibiotiques n’est pas significatif, mais sur trois essais son intervalle de confiance va de −31,6 à 29,9 : il ne prouve rien, dans un sens comme dans l’autre | |
| Cohérence interne des chiffres | Réserve |
| ConstatTrois valeurs du texte principal ne se retrouvent pas dans les tableaux supplémentaires correspondants : l’effectif de la stimulation transcrânienne par courant continu, 725 dans le texte contre 318 plus 307, soit 625, dans le tableau, et les hétérogénéités de cette même sous-catégorie et des antidépresseurs, 32,98 % et 58,90 % dans le texte contre 76,95 % et 88,36 % dans le tableau. Les quatre autres sous-catégories cliniquement significatives concordent exactement, y compris sur les bornes d’intervalle | |
| Chevauchement d’échantillons | Réserve |
| ConstatMalgré les efforts de contrôle des doublons, les auteurs écrivent qu’un recouvrement partiel d’échantillons ne peut être totalement exclu | |
| Traitements absents | Réserve |
| ConstatLa clozapine et l’électroconvulsivothérapie n’ont pas pu être méta-analysées, faute d’essais en nombre suffisant contre comparateur non actif : elles sont habituellement testées contre traitement actif | |
| Financement et liens d’intérêts | Solide |
| ConstatFinancement public et institutionnel : programme NextGenerationEU du ministère italien de l’université et de la recherche, projet MNESYS, pour quatre auteurs, et subventions du National Institute for Health and Care Research et du Medical Research Council britanniques pour un cinquième. Frais de publication pris en charge par l’université de Pavie. Aucun financement industriel de l’étude n’est déclaré. Trois auteurs déclarent des liens d’intérêts : comités scientifiques Boehringer Ingelheim et Teva, financement de recherche Janssen et honoraires de conseil de dix sociétés pour l’un, emploi chez HMNC Holding pour le deuxième, honoraires ou conseil pour Angelini, AbbVie, Boehringer Ingelheim, Lundbeck et Otsuka pour le troisième. Les autres auteurs ne font pas l’objet d’une mention dans cette rubrique | |
Les résultats
Les valeurs ci-dessous sont exprimées en amplitude : il s’agit de réductions de la sévérité des symptômes négatifs par rapport au comparateur non actif, dans le sous-ensemble des études de haute qualité méthodologique. Elles proviennent du texte intégral et des tableaux supplémentaires, consultés sur le site de l’éditeur. Les p rapportés sont ceux qui subsistent après correction de Benjamini-Hochberg.
| Sous-catégorie | Résultat publié |
|---|---|
| Antibiotiques (minocycline, D-cyclosérine) | SMD 0,95 (IC 95 % : 0,18 à 1,71) ; p = 0,026 ; 3 essais, 158 participants ; I² = 76,95 % ; GRADE modéré |
| Lecture PEBLe chiffre le plus élevé repose sur la base la plus étroite trois essais, un intervalle dont la borne basse touche presque zéro, une hétérogénéité de 77 %, et un p qui ne survit que de justesse à la correction pour comparaisons multiples. La gradation GRADE modérée surprend au regard de ces indicateurs, et elle s’explique : le seul déclassement appliqué est celui de l’incohérence. Les auteurs rappellent eux-mêmes que l’essai le plus important sur la minocycline, BeneMin, n’a retrouvé aucun bénéfice, et ils précisent qu’il a été exclu de l’analyse faute de données brutes de suivi | |
| Interventions psychosociales intégrées | SMD 0,93 (IC 95 % : 0,53 à 1,33) ; p < 0,001 ; 7 essais, 468 participants ; I² = 72,78 % ; GRADE très bas |
| Lecture PEBSeule sous-catégorie à franchir aussi le seuil des 27 % amélioration de 28,61 % par rapport à l’inclusion (IC 95 % : 12,11 à 45,11). Mais la confiance est très basse, l’aveugle impossible, et le contenu de l’intervention est composite : thérapie cognitivo-comportementale, remédiation cognitive, entretien motivationnel et thérapie familiale combinés, donc non isolables les uns des autres | |
| Antidépresseurs (ISRS, duloxétine, buspirone, réboxétine) | SMD 0,76 (IC 95 % : 0,33 à 1,19) ; p = 0,002 ; 14 essais, 834 participants ; I² = 58,90 % dans le texte, 88,36 % dans le tableau supplémentaire ; GRADE modéré |
| Lecture PEBLe résultat le plus transposable et le plus exposé à la confusion primaire/secondaire c’est aussi la stratégie que la guidance européenne de 2021 retient comme option. La question de la part dépressive de l’effet n’est pas tranchée par ce travail | |
| Activité physique | SMD 0,68 (IC 95 % : 0,39 à 0,96) ; p < 0,001 ; 8 essais, 434 participants ; I² = 50,18 % ; GRADE très bas |
| Lecture PEBEffet net, confiance très basse la gradation traduit l’impossibilité d’un aveugle et la fragilité des designs, pas l’absence de signal. Le rapport bénéfice risque reste favorable pour d’autres raisons, cardiométaboliques notamment | |
| Stimulation transcrânienne par courant continu | SMD 0,52 (IC 95 % : 0,17 à 0,86) ; p = 0,007 ; 14 essais, 725 participants selon le texte principal et 625 selon le tableau supplémentaire ; I² = 32,98 % dans le texte, 76,95 % dans le tableau ; GRADE bas |
| Lecture PEBLe résultat le moins bien documenté des six 14 essais et une stimulation simulée crédible comme comparateur, mais la borne inférieure de l’intervalle passe nettement sous le seuil de 0,457, et deux des chiffres publiés, effectif et hétérogénéité, ne concordent pas entre le texte et les tableaux. Il s’agit de courant continu, pas de courant alternatif | |
| Immunomodulateurs (aspirine, célécoxib, fingolimod, méthotrexate) | SMD 0,47 (IC 95 % : 0,26 à 0,67) ; p < 0,001 ; 7 essais, 379 participants ; I² = 0,00 % ; GRADE élevé |
| Lecture PEBLa confiance la plus haute l’effet le plus faible, l’hétérogénéité la plus basse le point estimé dépasse le seuil de treize millièmes, et près de la moitié de l’intervalle de confiance se situe en dessous. C’est le résultat le plus cohérent du travail, et il se joue exactement à la limite de la pertinence clinique | |
| Antipsychotiques | Aucune combinaison catégorie par durée n’atteint le seuil de 0,457. Les auteurs qualifient les effets des antipsychotiques de deuxième génération de statistiquement significatifs mais infracliniques, avec une confiance GRADE élevée, l’une des trois seules de tout le travail |
| Lecture PEBÀ ne pas lire comme une inefficacité le comparateur est non actif, la mesure est un score global, et la contribution des antipsychotiques à la réduction des symptômes négatifs secondaires n’est pas isolée | |
Sur les 11 combinaisons catégorie par durée qu’il a été possible de méta-analyser, deux franchissent le seuil, toutes deux à suivi moyen, c’est-à-dire entre 7 et 24 semaines : les interventions de mode de vie (7 essais, 403 participants, SMD 0,72, IC 95 % : 0,41 à 1,03, I² = 52,36 %) et les autres agents pharmacologiques (89 essais, 6 243 participants, SMD 0,52, IC 95 % : 0,37 à 0,66, I² = 86,76 %). Cette dernière valeur d’hétérogénéité, proche de 87 %, indique que la catégorie agrège des choses qui n’ont pas le même effet, ce qui est précisément la raison d’être des sous-catégories.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Distinction primaire / secondaire | Limite majeure |
| ConstatReconnue par les auteurs. Pas de sélection sur symptômes négatifs prédominants ou persistants, pas d’analyse de médiation rapportée sur les symptômes positifs, la dépression ou les effets extrapyramidaux. C’est la limite qui plafonne la portée clinique de l’ensemble | |
| Génération des échelles | Réserve |
| ConstatLe sous-score négatif de la PANSS et la SANS pèsent 96,25 % des données. Ces instruments de première génération mélangent expression diminuée et avolition, et intègrent des items sensibles au ralentissement iatrogène. La BNSS et la CAINS, construites pour séparer les deux facteurs, arrivent en dernier dans la hiérarchie de sélection. Une sous-analyse portant sur les 21 études, soit 4,78 % du corpus, qui ont utilisé les deux échelles retrouve des tailles d’effet proches, 0,412 contre 0,373, ce qui rassure sur la cohérence entre ces deux instruments, non sur leur validité de construit | |
| Architecture de la synthèse | Réserve |
| ConstatMéta-analyse par paires, pas en réseau. Chaque intervention est comparée à un comparateur non actif, dans des populations, des durées et des contextes différents. Ranger les tailles d’effet par ordre décroissant produit une hiérarchie apparente qui n’a pas de valeur comparative | |
| Résultat des antibiotiques | Fragile |
| ConstatTrois essais, 158 participants répartis en 79 et 79, I² à 77 %, intervalle de 0,18 à 1,71, p à 0,026 après correction. La sous-catégorie regroupe par ailleurs deux mécanismes distincts, la minocycline et la D-cyclosérine, agoniste partiel du site glycine du récepteur NMDA. Il n’y a pas là de quoi fonder une pratique | |
| Discordance entre GRADE et fragilité apparente | Limite majeure |
| ConstatLes antibiotiques obtiennent une confiance modérée avec trois essais et une hétérogénéité de 77 %, tandis que l’activité physique obtient une confiance très basse avec huit essais et une hétérogénéité de 50 %. Le matériel supplémentaire donne la mécanique exacte : le domaine imprécision n’est déclassé que si l’intervalle de confiance coupe à la fois le seuil de pertinence et le zéro, et de deux points s’il coupe le seuil dans les deux sens. Comme la borne basse des antibiotiques reste à 0,18, donc au-dessus de zéro, aucun déclassement pour imprécision n’est appliqué malgré trois essais et 158 participants. La taille de l’échantillon n’entre à aucun moment dans le calcul. Le même document fixe d’ailleurs ce seuil à 0,472 dans ce domaine, valeur qui n’apparaît nulle part dans le texte principal, et la stimulation transcrânienne est déclassée pour incohérence alors que l’hétérogénéité que le texte lui attribue, 32,98 %, est inférieure au seuil de 50 % que les auteurs se sont donné. Un lecteur qui prend les étiquettes GRADE pour un classement de fiabilité globale se trompera | |
| Horizon temporel | Réserve |
| ConstatLes deux combinaisons cliniquement significatives se situent au suivi moyen, entre 7 et 24 semaines. Les symptômes négatifs sont, par définition, un problème chronique. Les sous-catégories, elles, ne sont pas stratifiées par durée : leurs estimations agrègent tous les horizons, ce qui interdit de savoir si l’effet des six persiste au-delà de 24 semaines. Les deux seules combinaisons à suivi long qu’il a été possible d’analyser, autres agents pharmacologiques et interventions psychosociales, ne franchissent pas le seuil | |
| Traitements manquants | Réserve |
| ConstatClozapine et électroconvulsivothérapie absentes de l’analyse pour raison méthodologique. Leur absence dans les tableaux n’est pas un jugement sur leur efficacité | |
| Cohérence avec la littérature antérieure | Solide |
| ConstatLa méta-analyse de 2015 sur 168 essais concluait qu’aucun effet n’atteignait le seuil de pertinence clinique, et c’est d’elle que vient la méthode d’ancrage sur la CGI-S reprise ici. Le corpus a presque triplé et six sous-catégories franchissent désormais le seuil réestimé. La progression est réelle, elle porte sur des interventions d’appoint, pas sur le traitement de fond | |
Il faut être précis sur ce que ces données établissent. Ce qui est démontré : dans les essais de haute qualité méthodologique contre comparateur non actif, six catégories d’appoint produisent une réduction du score de symptômes négatifs dépassant un seuil dérivé de la CGI-S, avec des niveaux de confiance qui vont de très bas à élevé. Ce qui est suggéré : que les stratégies d’association, antidépresseur, exercice, remédiation intégrée, aient une place que le traitement antipsychotique seul ne couvre pas. Ce qui relève de l’opinion d’expert : que l’hypothèse neuro-inflammatoire trouve ici un appui, lecture que la cohérence des immunomodulateurs, avec une hétérogénéité nulle et une confiance élevée, rend séduisante, mais que sept essais et 379 participants ne suffisent pas à établir, surtout pour un effet dont près de la moitié de l’intervalle de confiance se situe sous le seuil de pertinence.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance élevée sur l’existence d’un effet des immunomodulateurs de faible amplitude, confiance modérée sur l’effet des antidépresseurs en association, confiance basse à très basse sur l’activité physique, la stimulation transcrânienne par courant continu et les interventions psychosociales intégrées, confiance faible sur le résultat des antibiotiques malgré la gradation modérée attribuée, et incertitude entière sur la part de déficit primaire dans tous ces effets. La réestimation du seuil de pertinence clinique sur un corpus de cette taille est la contribution qui survivra aux résultats individuels. Ce qui limite la portée n’est pas la rigueur de la synthèse mais la nature du matériau : des échelles globales de première génération, des essais courts, des comparateurs non actifs et une question de causalité laissée ouverte par construction.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Le seuil de 0,457, je le retiens, c’est utile et je m’en servirai ailleurs. Six pistes qui le franchissent, d’accord, mais ce sont toutes des choses qu’on ajoute, et je ne sais toujours pas si j’ai traité un déficit ou une dépression qui lui ressemble. Les antibiotiques sur trois essais et 158 patients, je n’en parle à personne. En revanche l’antidépresseur en association et l’exercice, ça, je peux le faire dès demain. »
Traduction pour la pratique : devant toute étude sur les symptômes négatifs, la première question n’est pas « de combien le score baisse » mais « qu’est-ce qui a baissé dans le score ». Cette grille sert aussi en dépression, en TDAH et dans les troubles cognitifs.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin. Ce travail ne bouleverse pas la prescription, mais il structure la démarche devant un patient qui s’éteint.
- Commencer par chercher les causes secondaires avant d’ajouter quoi que ce soit : symptômes positifs résiduels, syndrome extrapyramidal ou akinésie iatrogène, sédation, dépression comorbide, effets d’une sous-stimulation de l’environnement, consommation associée. La guidance de l’Association européenne de psychiatrie de 2021 recommande explicitement d’optimiser le traitement antipsychotique pour éviter les symptômes négatifs secondaires liés aux effets indésirables et aux symptômes positifs.
- Documenter le point de départ avec un instrument, et si possible avec un instrument de deuxième génération, BNSS ou CAINS, qui sépare l’expression diminuée de l’avolition. C’est la seule façon de savoir, trois mois plus tard, ce qui a bougé. Le sous-score négatif de la PANSS reste acceptable et reste la référence de la littérature.
- L’antidépresseur en association est une option raisonnable et documentée, soutenue ici avec une confiance modérée. La guidance européenne la retient au grade B, mais dans un ordre précis : elle intervient si les symptômes négatifs ne s’améliorent pas après optimisation du traitement antipsychotique, et elle doit être arrêtée si elle n’apporte rien sur les symptômes négatifs ou sur la dépression, pour éviter la polymédication. Rappeler qu’il s’agit d’une prescription hors indication autorisée dans cette finalité, l’inscrire dans le dossier, définir un critère de jugement et une date de réévaluation. Une amélioration qui passerait par la composante dépressive reste une amélioration pour le patient, mais ne doit pas être racontée comme un effet sur le déficit primaire.
- Prescrire de l’activité physique sans attendre un niveau de preuve élevé sur cette cible. La confiance GRADE est très basse ici, mais l’effet mesuré est net, la tolérance excellente et le bénéfice cardiométabolique acquis par ailleurs dans une population dont l’espérance de vie est réduite.
- Ne pas prescrire de minocycline, de célécoxib ni d’aspirine sur ces données. Le résultat des antibiotiques repose sur trois essais et 158 participants, et l’essai le plus important sur la minocycline dans la psychose récente est négatif, sans avoir pu être intégré à l’analyse. Le résultat des immunomodulateurs est cohérent mais se situe à la limite exacte de la pertinence clinique, sur sept essais.
- Orienter vers ce qui structure la journée. La sous-catégorie qui obtient le meilleur résultat en amélioration relative par rapport à l’inclusion n’est pas une technique isolée mais un programme intégré, associant thérapie cognitivo-comportementale, remédiation cognitive, entretien motivationnel et thérapie familiale, souvent en groupe et sur une durée longue. Prises séparément, la remédiation cognitive et les habiletés sociales ne franchissent pas le seuil dans ce travail. La confiance reste très basse.
- Emporter le seuil. Une différence moyenne standardisée de 0,457 correspond à un point de CGI-S. Ce repère a été construit sur des essais de symptômes négatifs dans la schizophrénie et vaut d’abord pour eux, mais la démarche, ancrer une taille d’effet à une échelle que le clinicien manipule tous les jours, se transpose à d’autres champs.
- La conduite à tenir est détaillée dans l’arbre décisionnel de la dépression de l’adulte selon NICE.
Questions fréquentes
Cette étude montre-t-elle que les antibiotiques sont plus efficaces que les antipsychotiques sur les symptômes négatifs ?
Non, et cette lecture est méthodologiquement impossible. Il s’agit d’une méta-analyse par paires : chaque intervention est comparée à un comparateur non actif, jamais à une autre intervention. Comparer des tailles d’effet issues de populations, de durées et de comparateurs différents ne constitue pas une comparaison. De surcroît, le résultat des antibiotiques repose sur trois essais et 158 participants, avec une hétérogénéité de 77 %.
Existe-t-il un médicament autorisé en France dans les symptômes négatifs ?
Le résumé des caractéristiques du produit de l’amisulpride, dans sa version mise à jour le 7 janvier 2026, indique une indication dans les troubles schizophréniques aigus et chroniques avec symptômes positifs et ou négatifs, et précise que cela inclut les patients chez qui les symptômes négatifs sont prédominants, avec une posologie de 50 à 300 mg par jour dans ce cas. Il existe donc bien une autorisation dont le libellé couvre cette situation. En revanche, aucune des stratégies d’appoint évaluées dans cette méta-analyse, antidépresseurs, anti-inflammatoires, cyclines, stimulation transcrânienne, ne dispose d’une indication française dans les symptômes négatifs.
Pourquoi la distinction entre symptômes négatifs primaires et secondaires change-t-elle tout ?
Parce qu’elle détermine le traitement. Un retrait social secondaire à un délire persécutoire, à une akinésie sous antipsychotique ou à une dépression relève de l’optimisation du traitement en cours, pas d’une molécule supplémentaire. Le déficit primaire, lui, est ce qui reste quand toutes ces causes ont été traitées, et c’est là que l’arsenal est vide. Une échelle globale ne fait pas la différence entre les deux, et les auteurs écrivent que leur travail n’a pas été conçu pour la faire.
Que vaut le seuil de 0,457 ?
C’est l’apport le plus solide du travail, à condition de ne pas lui attribuer une nouveauté qu’il n’a pas : la méthode vient de la méta-analyse de 2015 de la même équipe, elle est ici réappliquée à un corpus trois fois plus grand. Plutôt que d’utiliser les conventions habituelles d’interprétation des tailles d’effet, les auteurs ont régressé les différences moyennes standardisées sur la réduction du score de CGI-S dans les 122 essais rapportant cette échelle, et ont retenu la valeur correspondant à un point d’amélioration. Le lien entre les deux mesures est réel mais partiel, r = 0,566, soit environ un tiers de la variance. Recalculé sur les seuls essais de haute qualité, le seuil bouge peu, 0,453. Deux limites demeurent : la CGI-S est une impression globale du clinicien, pas une mesure de fonctionnement rapportée par le patient ou son entourage, et le seuil décrit un déplacement moyen de groupe, pas la différence minimale importante pour un patient donné.
Pourquoi les immunomodulateurs obtiennent-ils une confiance élevée alors que l’activité physique obtient une confiance très basse ?
La gradation GRADE dépend du risque de biais, de la cohérence entre études, de la précision et du caractère direct de la preuve. Les essais d’immunomodulateurs sont contrôlés contre placebo en double aveugle et parfaitement cohérents entre eux, hétérogénéité nulle. Les essais d’activité physique ne peuvent pas être menés en aveugle, ce qui leur vaut ici un déclassement de deux points sur le risque de biais et pénalise structurellement leur gradation. Le nombre de participants, lui, n’entre pas dans le calcul tel que les auteurs l’ont défini : leur critère de précision ne se déclenche que si l’intervalle de confiance coupe à la fois le seuil de pertinence et le zéro. C’est pourquoi trois essais suffisent à conserver une confiance modérée aux antibiotiques. Une confiance très basse ne signifie pas que l’effet est absent, elle signifie que l’estimation pourrait être sensiblement différente si de meilleurs essais existaient.
Que faire de l’absence de la clozapine et de l’électroconvulsivothérapie ?
Elles n’ont pas pu être analysées faute d’essais en nombre suffisant contre comparateur non actif, ces traitements étant habituellement comparés à un traitement actif. Leur absence des tableaux est une conséquence du critère d’inclusion, pas un résultat. Elle illustre une limite générale des synthèses contre placebo : les traitements les mieux établis y sont les moins représentés.
Bibliographie commentée
Damiani S, Stefanelli R, Fortea L, D’Imperio A, Calò M, Casarini F, Crippa A, Esposito CM, Leggi R, Orlandi M, Patron S, Peviani A, Piccolo A, Provenzani U, Santilli F, Spallarossa C, Papanastasiou E, Cella M, Patel R, Solmi M, Galderisi S, Leucht S, Stahl D, Radua J, Fusar-Poli P (2026). Interventions for negative symptoms in schizophrenia: efficacy and clinical interpretability in a meta-analysis of 451 randomized controlled trials. Molecular Psychiatry, 31(8), 4259-4269. DOI 10.1038/s41380-026-03543-1 · PMID 41872518. Étude source analysée ici. Reçue le 7 septembre 2025, acceptée le 10 mars 2026, publiée en ligne le 23 mars 2026. Protocole PROSPERO CRD42024613967, recherche dans PsycINFO et l’ensemble des bases de la plateforme Web of Science de l’origine au 30 novembre 2024, licence Creative Commons Attribution 4.0. Texte intégral, tableau 1 des gradations GRADE et trois fichiers de matériel supplémentaire consultés sur le site de l’éditeur : méthodes de déclassement GRADE, tableaux de résultats par sous-catégorie pour les trois corrélations pré-post testées, graphiques en entonnoir et tests d’Egger. Financement public italien, programme NextGenerationEU et projet MNESYS, et britannique, National Institute for Health and Care Research et Medical Research Council, frais de publication pris en charge par l’université de Pavie. Liens d’intérêts déclarés par trois des vingt-cinq auteurs, dont deux avec l’industrie pharmaceutique et un emploi dans une société de biotechnologie. Aucun erratum ni correctif rattaché à ce jour.
Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, Rocchetti M, Carpenter W, Shergill S, McGuire P (2015). Treatments of negative symptoms in schizophrenia: meta-analysis of 168 randomized placebo-controlled trials. Schizophrenia Bulletin, 41(4), 892-899. DOI 10.1093/schbul/sbu170 · PMID 25528757. Terme de comparaison indispensable, signé par une partie de la même équipe. Concluait que si des effets statistiquement significatifs existaient, aucun n’atteignait le seuil d’amélioration cliniquement significative. C’est par rapport à cette conclusion que se mesure la portée du travail de 2026.
Galderisi S, Kaiser S, Bitter I, Nordentoft M, Mucci A, Sabé M, Giordano GM, Nielsen MØ, Glenthøj LB, Pezzella P, Falkai P, Dollfus S, Gaebel W (2021). EPA guidance on treatment of negative symptoms in schizophrenia. European Psychiatry, 64(1), e21. DOI 10.1192/j.eurpsy.2021.13 · PMID 33726883. Source des recommandations pratiques citées dans l’encadré : optimisation du traitement antipsychotique pour prévenir les symptômes négatifs secondaires, antidépresseur en association comme option, entraînement aux habiletés sociales, remédiation cognitive en cas d’atteinte cognitive, exercice physique. Document de guidance d’une société savante, donc synthèse d’experts assortie de niveaux de preuve, et non revue systématique avec méta-analyse. Silvana Galderisi, premier auteur de cette guidance, figure également parmi les co-auteurs de la méta-analyse analysée ici : les deux sources ne sont pas indépendantes l’une de l’autre.
Deakin B, Suckling J, Barnes TRE, et al. (2018). The benefit of minocycline on negative symptoms of schizophrenia in patients with recent-onset psychosis (BeneMin): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Psychiatry, 5(11), 885-894. DOI 10.1016/S2215-0366(18)30345-6 · PMID 30322824. Essai contrôlé le plus important sur la minocycline, cité par les auteurs eux-mêmes. Conclusion négative : la minocycline n’a eu d’effet ni sur les symptômes négatifs, ni sur les biomarqueurs d’inflammation ou de neurodégénérescence, et les résultats ne soutiennent pas son usage en association dans les deux à cinq ans suivant le début du trouble. Les auteurs de la méta-analyse précisent qu’ils n’ont pas pu l’inclure, faute de données brutes au suivi. À opposer systématiquement au résultat agrégé sur trois essais.
Haute Autorité de santé. REAGILA (cariprazine), avis de la Commission de la transparence du 6 février 2019. has-sante.fr. Avis n° 3, examiné par la Commission le 5 septembre 2018 et daté du 6 février 2019 après audition du laboratoire. Service médical rendu modéré, amélioration du service médical rendu de niveau V. L’indication de l’autorisation de mise sur le marché y est rappelée : « Reagila est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes », sans mention des symptômes négatifs, libellé identique à celui de la rubrique 4.1 du résumé des caractéristiques du produit publié par l’Agence européenne des médicaments. La supériorité revendiquée sur la rispéridone dans les symptômes négatifs prédominants n’a pas été retenue par la Commission. Consulté le 11 août 2026.
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. AMISULPRIDE VIATRIS 100 mg, comprimé sécable, résumé des caractéristiques du produit, mise à jour du 7 janvier 2026. base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr. Source de l’énoncé réglementaire français cité dans le contexte et dans les questions fréquentes. Spécialité commercialisée, remboursée à 65 %. Rubrique 4.1 incluant explicitement les patients à symptômes négatifs prédominants, rubrique 4.2 fixant la posologie correspondante entre 50 et 300 mg par jour. Consulté le 11 août 2026. Une autorisation de mise sur le marché, une commercialisation effective et un remboursement sont trois notions distinctes : elles sont ici réunies, ce qui n’est pas le cas de toutes les spécialités citées dans cette analyse.