Quatorze techniques de neuromodulation dans un même réseau : ce qu’un classement autorise à dire

Le contexte

La question posée par ce travail est celle que le psychiatre libéral rencontre à chaque orientation. Un patient déprimé, souvent après deux ou trois lignes pharmacologiques insuffisantes, est adressé vers un centre de neuromodulation. Il en revient avec un protocole. Lequel, et selon quel raisonnement ? La réponse dépend surtout de ce que le centre propose et de ses habitudes, et le prescripteur d’amont dispose rarement d’un argumentaire pour demander autre chose.

La littérature n’aide pas beaucoup, parce qu’elle est fragmentée. Chaque technique a ses essais, ses méta-analyses, ses partisans. Les comparaisons directes entre deux protocoles actifs sont rares, ce que les auteurs identifient d’emblée comme la limite majeure du champ. La stimulation simulée reste le comparateur dominant, ce qui produit une collection de résultats contre placebo difficilement commensurables entre eux. S’y ajoute l’inflation des acronymes : rTMS haute ou basse fréquence, gauche, droite ou bilatérale, theta burst continu, intermittent ou bilatéral, stimulation accélérée, profonde, de préconditionnement ou synchronisée, tDCS, et désormais ultrasons focalisés. Le clinicien qui ne travaille pas dans un centre de stimulation n’a pas de raison de savoir hiérarchiser cette liste.

Une méta-analyse en réseau est l’outil conçu pour cette situation : elle relie des essais qui ne se comparent pas directement, par l’intermédiaire d’un comparateur partagé, et produit une estimation relative pour chaque paire de traitements. Les auteurs revendiquent deux apports sur la synthèse en réseau antérieure du champ : l’exclusion des essais ayant initié simultanément un traitement pharmacologique ou psychothérapique, et des analyses stratifiées sur la résistance et sur le cadre d’administration. C’est précisément parce que cet outil répond si bien à la demande clinique qu’il faut lire son résultat avec méthode. Un classement se lit vite. Il se surinterprète encore plus vite.

Le point de méthode

Ce qu’un rang mesure, et ce qu’il ne mesure pas

Le classement produit par une méta-analyse en réseau, ici la surface sous la courbe de classement cumulé, est une probabilité de position, pas une taille d’effet. Il répond à la question : compte tenu des effets estimés et de leur incertitude, quelle est la probabilité que cette technique occupe les meilleurs rangs ? Deux conséquences en découlent.

La première est qu’un rang élevé peut être porté par une estimation très imprécise. Une technique évaluée dans deux essais de petite taille peut afficher un rapport de cotes ponctuel spectaculaire, avec un intervalle de confiance si large qu’il englobe à la fois un effet majeur et un effet à peine supérieur au comparateur. Le rang, lui, ne montre pas cette largeur : il condense la distribution en un chiffre unique qui a l’apparence d’une conclusion. Dans le réseau présenté ici, le contraste est explicite. Les ultrasons focalisés transcrâniens occupent le premier rang sur deux essais et 42 patients, avec un intervalle allant de 1,35 à 38,47. La rTMS haute fréquence gauche occupe une position intermédiaire sur soixante-trois essais, avec un intervalle allant de 2,51 à 4,66. Aucun outil de classement ne signale de lui-même cette différence : un rang fondé sur deux essais et un rang fondé sur soixante-trois essais se ressemblent à l’écran, pas dans ce qu’ils autorisent à faire.

La seconde tient à l’hypothèse de transitivité. Comparer indirectement A et B via le sham suppose que les essais A contre sham et B contre sham étaient suffisamment semblables pour être mis en relation : mêmes populations, mêmes définitions de la réponse, mêmes conditions de mise en aveugle. En neuromodulation, cette hypothèse est sous tension. Le sham lui-même n’est pas une entité stable : les auteurs relèvent que la moitié environ des essais utilisent une bobine inclinée à 90 degrés, les autres des bobines factices dédiées, des inclinaisons de 30 à 45 degrés ou des dispositifs rotatifs non magnétiques. Ils rappellent qu’une inclinaison à 45 degrés peut encore induire des potentiels évoqués moteurs, là où une inclinaison à 90 degrés est considérée comme neurologiquement inerte. Ces conditions ne produisent ni la même expérience sensorielle ni la même attente, et l’attente pèse lourd sur la réponse dépressive. L’évaluation formelle de la cohérence du réseau reste rassurante, sans incohérence significative sauf pour une boucle sur l’efficacité, mais ce test a une puissance limitée quand les branches sont maigres.

Un troisième point conditionne toute lecture clinique : une estimation ponctuelle inférieure à 1 par rapport au sham, comme celle rapportée ici pour la rTMS basse fréquence gauche, ne devient un résultat que si son intervalle exclut la valeur nulle. Ce n’est pas le cas ici. Avec un intervalle de 0,04 à 3,46, la donnée est compatible avec un effet franchement défavorable comme avec un effet favorable modéré. Ce n’est ni un signal de nocivité, ni une démonstration d’inefficacité. C’est une branche du réseau où l’on ne sait pas.

L’étude en un coup d’œil

Le contrôle de qualité

Les résultats

Le tableau ci-dessous reprend les estimations rapportées contre stimulation simulée sur le critère de réponse. La colonne du volume d’essais est aussi informative que celle du rapport de cotes, et devrait être lue en premier.

Dans le sous-groupe des dépressions résistantes, sept stratégies font mieux que la stimulation simulée : rTMS bilatérale 5,70 (3,32 à 9,68), theta burst bilatéral 4,90 (2,44 à 9,97), theta burst intermittent 4,76 (2,66 à 8,41), TMS de préconditionnement 4,62 (1,95 à 10,80), rTMS haute fréquence gauche 3,53 (2,56 à 4,90), rTMS basse fréquence droite 3,42 (1,90 à 6,23) et TMS profonde 2,77 (1,40 à 5,42). Les protocoles bilatéraux restent donc en tête lorsque l’on restreint le réseau à la population qui motive précisément la demande de neuromodulation. Cette cohérence est un argument de robustesse interne. Elle reste interne à la synthèse et ne remplace pas un essai comparatif direct entre protocoles actifs.

La stratification sur le cadre d’administration produit un résultat que le courrier d’adressage peut utiliser. En association à un traitement en cours, l’efficacité est meilleure pour la rTMS bilatérale 5,37 (2,66 à 10,80), la TMS de préconditionnement 4,95 (1,32 à 18,54), la rTMS haute fréquence gauche 3,49 (2,20 à 5,47) et le theta burst intermittent 3,06 (1,67 à 5,70). En monothérapie, ce sont le theta burst bilatéral 9,87 (3,19 à 30,27), la rTMS basse fréquence droite 7,77 (2,01 à 29,96) et la tDCS 3,46 (2,03 à 5,87) qui affichent les taux de réponse les plus élevés. Ces contrastes reposent sur des sous-ensembles d’essais et sur des comparaisons indirectes : ils orientent une hypothèse, ils ne fixent pas une règle d’indication.

Sur la tolérance, le résultat est simple et rassurant : aucune stratégie active ne se distingue de la stimulation simulée sur le taux d’arrêt toutes causes, et les auteurs situent le theta burst bilatéral au taux d’arrêt le plus bas. Une seule stratégie, la rTMS basse fréquence droite, est classée moins bien tolérée que le sham, sans différence significative sur les taux d’arrêt entre les autres interventions. Il faut lire ce résultat pour ce qu’il est : l’arrêt toutes causes est un indicateur grossier d’acceptabilité, qui ne renseigne ni sur les céphalées, ni sur l’inconfort au point de stimulation, ni sur les événements rares. La rémission, critère secondaire, n’est disponible que dans 58 essais sur 129, avec les meilleures probabilités de classement pour la rTMS bilatérale, la TMS de préconditionnement et le theta burst bilatéral. La convergence entre réponse et rémission conforte les protocoles bilatéraux, sur une base moins fournie.

Le résultat concernant la rTMS basse fréquence gauche mérite une précision, car il se prête au contresens. Il ne s’agit pas de la basse fréquence en général : appliquée au cortex préfrontal dorsolatéral droit, cible habituelle de ce protocole, la basse fréquence fait significativement mieux que le sham. C’est la basse fréquence appliquée à gauche, quatre essais dans ce réseau, qui produit une estimation ponctuelle de 0,35 avec un intervalle allant de 0,04 à 3,46. Cette branche ne conclut rien, dans un sens ni dans l’autre. Le rationnel neurobiologique invoqué par les auteurs, hypoactivité préfrontale gauche et hyperactivité droite, prédirait d’ailleurs une inefficacité de l’inhibition à gauche, mais une hypothèse physiopathologique cohérente ne remplace pas un intervalle qui exclut la valeur nulle.

Un dernier point de lecture concerne la stratégie la mieux documentée. Les auteurs relèvent que les paramètres employés dans les essais de rTMS haute fréquence gauche sont plus conservateurs que ceux de la pratique actuelle, et suggèrent que son effet observé sous-estime peut-être son efficacité clinique réelle. C’est une hypothèse d’auteurs, formulée comme telle, et non un résultat de la synthèse. Elle a néanmoins une conséquence pratique : comparer un protocole administré dix séances en deux semaines à des protocoles récents administrés plus intensément est une comparaison partiellement biaisée par la dose.

Lecture critique

Et en France ?

La première question qu’un lecteur français se posera est celle de l’accès. Elle appelle une réponse honnête : les protocoles cités ici ne sont pas également disponibles sur le territoire, et leur statut de prise en charge n’est pas établi par cet article. Avant d’adresser un patient sur la base de ce classement, il faut vérifier auprès du centre destinataire quelles modalités il pratique effectivement et selon quelles conditions financières. Rien de ce qui concerne la disponibilité ou le remboursement ne se déduit de cette publication.

La deuxième question est celle de la formulation du courrier d’adressage. Un psychiatre d’amont peut indiquer ce qu’il a lu et poser une question, plutôt que prescrire un protocole qu’il ne mettra pas en œuvre. Une demande d’avis qui mentionne l’existence de données favorables aux protocoles bilatéraux, et qui interroge sur leur disponibilité localement, respecte la compétence de l’équipe tout en enrichissant la discussion.

La troisième question porte sur la dose plutôt que sur la technique. Puisque les essais du réseau reposent majoritairement sur dix séances en deux semaines à 110 % du seuil moteur, alors que les protocoles contemporains vont plutôt de vingt à trente séances sur quatre à six semaines, la question utile au centre n’est pas seulement quel protocole, mais combien de séances et à quelle intensité. Rappel qui sort du champ de cette synthèse : les contre-indications propres à la stimulation magnétique, notamment les dispositifs ferromagnétiques intracrâniens et les antécédents épileptiques, relèvent de l’évaluation du centre et ne sont pas abordées par cette publication.

Niveau de preuve

Appréciation PEB : la confiance est élevée sur le fait que la plupart des protocoles de neuromodulation non invasive font mieux que la stimulation simulée sur la réponse en phase aiguë, et que la rTMS haute fréquence gauche est la modalité la mieux étayée du champ, présente dans 63 des 129 essais avec l’intervalle le plus étroit du réseau. Elle est modérée sur l’idée que les protocoles bilatéraux, rTMS et theta burst, feraient mieux que les protocoles unilatéraux : la convergence entre l’analyse globale, le sous-groupe résistant et la rémission est encourageante, elle reste indirecte, et les auteurs la qualifient eux-mêmes de préliminaire. Elle est faible sur le premier rang du classement, porté par deux essais et 42 patients, et sur toute lecture de ce rang qui dépasserait l’hypothèse de recherche. Elle est faible également sur la position de la rTMS basse fréquence gauche, dont l’intervalle est trop large pour conclure quoi que ce soit. Sur la tolérance, la synthèse conclut à l’absence de différence entre stratégies actives et stimulation simulée sur les arrêts toutes causes : c’est une absence de différence détectée, pas une preuve d’équivalence, et elle ne dit rien des effets indésirables qui ne conduisent pas à l’arrêt. Enfin, la confiance est nulle sur le maintien du bénéfice au-delà de la phase aiguë, faute d’analyse : cette question n’a pas été posée, ce qui n’est pas la même chose qu’une réponse négative.

Questions fréquentes

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