Publié le 12 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Arrêter les anticholinestérasiques dans la maladie d’Alzheimer : que montrent les essais d’interruption ?
Cochrane Database of Systematic Reviews · 2021 ; volume 2021, numéro 2, article CD009081 · Parsons C et al.
Titre publié : Withdrawal or continuation of cholinesterase inhibitors or memantine or both, in people with dementia
DOI 10.1002/14651858.CD009081.pub2
PMID 35608903
Scientifique 83
Éditorial 82
L’essentiel
Sept essais randomisés, 955 participants randomisés dont 759 affectés à des bras utiles à la question, réunis dans une revue systématique Cochrane avec méta-analyse et cotation GRADE par critère. La question posée est celle que l’on se pose en consultation : chez un patient traité par anticholinestérasique ou mémantine, arrêter ou poursuivre. À douze mois, l’arrêt est associé à un score cognitif inférieur de 2,09 points sur la version standardisée du MMSE (IC95% -3,43 ; -0,75) et à un score fonctionnel inférieur de 3,38 points sur l’échelle BADLS (IC95% -6,67 ; -0,10), avec une certitude jugée modérée dans les deux cas. La limite majeure est immédiate : ces données à douze mois proviennent d’un seul essai, avec 108 participants analysés pour la cognition et 109 pour le fonctionnement, donc sans réplication. À court terme, la différence cognitive existe aussi (SMD -0,42 ; IC95% -0,64 ; -0,21) mais la certitude n’est que faible ; à moyen terme, entre trois et onze mois, elle devient très incertaine (SMD -0,40 ; IC95% -0,87 ; 0,07). Cinq essais sur sept ont interrompu le traitement de façon abrupte, ce que la pratique ne fait pas. Enfin, la totalité des participants relève de la maladie d’Alzheimer, et les auteurs écrivent que leurs résultats ne sont pas transposables aux autres types de démence. Sur les effets indésirables et la mortalité, les analyses regroupées ne mettent en évidence aucune différence, mais leur certitude est faible et elles n’ont pas pu être découpées par échéance, ce qui n’autorise pas à conclure à l’absence de différence ; les sorties d’étude, elles, sont plus fréquentes après arrêt (OR 1,48 ; IC95% 1,01 ; 2,17).
Le contexte
La question de l’arrêt des anticholinestérasiques se pose plusieurs fois par semaine dans une consultation de psychiatrie du sujet âgé, et elle se pose rarement pour de bonnes raisons. Elle surgit quand la maladie progresse malgré le traitement, quand l’entourage ne perçoit plus de bénéfice, quand la liste des médicaments s’allonge, quand un événement intercurrent impose de réduire l’ordonnance, ou quand un autre prescripteur s’étonne que la molécule soit encore là. Dans tous ces cas, le raisonnement implicite est le même : si l’effet ne se voit pas, c’est qu’il n’y en a pas, donc on peut arrêter sans risque.
En France, ce raisonnement est renforcé par un élément de cadre qui n’est pas de nature scientifique. Les trois anticholinestérasiques commercialisés en France, donépézil, rivastigmine et galantamine, ainsi que la mémantine, ont été radiés de la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux par l’arrêté du 29 mai 2018, publié au Journal officiel du 1er juin 2018, avec effet au 1er août 2018 (Légifrance, consulté le 12 août 2026). Cette radiation fait suite à la réévaluation conduite par la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, dont les avis du 19 octobre 2016 concluent à un service médical rendu insuffisant (has-sante.fr, consulté le 12 août 2026). Trois notions sont ici régulièrement confondues et méritent d’être séparées. L’autorisation de mise sur le marché est une décision d’évaluation du rapport bénéfice risque : elle reste en vigueur, les spécialités concernées figurant toujours avec une autorisation active dans la base de données publique des médicaments (consultée le 12 août 2026). La commercialisation est une décision industrielle : ces spécialités y sont déclarées commercialisées, donc disponibles en pharmacie (même source, consultée le 12 août 2026). Le remboursement est une décision de prise en charge collective, distincte des deux précédentes : les spécialités sont désormais à prix libre et non remboursables. Un médicament non remboursé n’est ni un médicament retiré, ni un médicament dont l’inefficacité aurait été démontrée. La radiation s’est fondée sur un service médical rendu jugé insuffisant, c’est à dire sur l’ampleur et la pertinence clinique du bénéfice et sur la place du produit dans la stratégie thérapeutique, et non sur une démonstration d’absence d’effet.
La revue analysée ici ne traite pas de remboursement. Elle traite d’une question strictement clinique et antérieure : que se passe-t-il, mesurablement, quand on arrête. Elle mérite d’être lue pour elle-même, indépendamment de ce que le cadre français impose par ailleurs au patient et à sa famille en termes de coût.
Le mécanisme
Ce qu’un essai d’interruption teste réellement
Rappel pharmacologique, hors du champ de la revue analysée. Les anticholinestérasiques sont des traitements symptomatiques. L’hypothèse pharmacologique est celle du déficit cholinergique : en inhibant l’acétylcholinestérase, on augmente la disponibilité synaptique de l’acétylcholine et l’on compense partiellement une transmission défaillante, sans agir sur le processus neurodégénératif lui-même. La mémantine agit par un autre mécanisme, l’antagonisme non compétitif des récepteurs NMDA, avec la même ambition symptomatique.
De cette hypothèse découle une prédiction testable : si le traitement produit un effet symptomatique persistant, son interruption doit faire apparaître une perte de performance par rapport à la poursuite, et cette perte doit être d’autant plus visible que le suivi est long. C’est exactement ce que mesure un essai d’interruption, et c’est aussi sa limite : il ne renseigne pas sur ce qui se passe dans le cerveau, seulement sur ce que l’on observe à l’échelle d’un score de groupe.
| Ce que le protocole permet de conclure | Statut |
|---|---|
| Perte de performance après arrêt | Mesuré, à l’échelle du groupe |
| Constat La différence entre bras est mesurée sur des échelles cliniques, cognitives et fonctionnelles, pas sur un marqueur biologique. | |
| Activité cholinergique résiduelle | Non mesuré |
| Constat Aucun dosage enzymatique, aucune imagerie cholinergique, aucun biomarqueur ne vient objectiver le mécanisme supposé. L’inférence mécanistique reste une hypothèse d’expert. | |
| Réversibilité après réintroduction | Non mesuré |
| Constat Les essais comparent arrêt et poursuite. Aucun ne répond à la question du patient qui a arrêté depuis six mois et chez qui l’on envisage de reprendre. | |
| Identification des répondeurs | Non mesuré |
| Constat Une différence moyenne de groupe n’autorise aucune prédiction individuelle. Rien ne permet de désigner à l’avance le patient qui se dégradera à l’arrêt. | |
L’étude en un coup d’œil
| Design, population, comparaison, critères | |
|---|---|
| Design | |
| Détail Revue systématique avec méta-analyse, méthodologie Cochrane : protocole publié en 2011, double extraction indépendante, évaluation du risque de biais par l’outil Cochrane, cotation GRADE de la certitude par critère de jugement. Recherche dans le registre spécialisé du groupe Cochrane Dementia and Cognitive Improvement jusqu’au 17 octobre 2020. Sept essais randomisés inclus, 955 participants randomisés dont 759 dans des bras pertinents pour la question. Les durées d’essai vont de 6 semaines à 24 mois selon le corps de la revue, le résumé indiquant pour sa part 6 semaines à 12 mois : cette discordance interne à la publication tient à l’essai GAL-ITA-2, suivi 24 mois. Les résultats sont regroupés en court terme (jusqu’à 2 mois), moyen terme (3 à 11 mois) et long terme (12 mois ou plus). | |
| Population (P) | |
| Détail Patients atteints de maladie d’Alzheimer, de sévérité légère à très sévère, traités par anticholinestérasique et ne présentant pas d’effet indésirable connu au moment de l’inclusion. Le titre publié parle de démence au sens large, alors que la totalité des participants des sept essais avait une démence due à la maladie d’Alzheimer : les auteurs le disent eux-mêmes et en tirent la conséquence que leurs résultats ne sont pas transposables aux autres types de démence. Cette discordance entre l’intitulé et le contenu doit être signalée à chaque citation. | |
| Intervention (I) | |
| Détail Arrêt de l’anticholinestérasique ou de la mémantine, avec ou sans substitution par un placebo. Arrêt abrupt dans 5 essais sur 7, arrêt progressif dans 2 essais sur 7. Six essais portaient sur l’arrêt d’un anticholinestérasique seul ; le septième mêlait donépézil et mémantine sans distinguer les deux, et a été laissé hors des méta-analyses. Aucun essai n’a évalué l’arrêt de la mémantine seule. | |
| Comparateur (C) | |
| Détail Poursuite du même traitement. | |
| Critères de jugement (O) | |
| Détail Cognition (MMSE et sa version standardisée SMMSE), fonctionnement dans les actes de la vie quotidienne (BADLS, DAD), symptômes psychologiques et comportementaux (NPI), institutionnalisation, effets indésirables, mortalité, qualité de vie, retentissement sur les aidants. | |
| Effectifs randomisés et analysés | |
| Détail 955 participants randomisés dans les sept essais, dont 759 dans les bras pertinents pour cette question. Par essai : DOMINO-AD 295 randomisés, dont 146 dans les deux bras utiles ; Johannsen 2006, 202 randomisés en phase double aveugle ; GAL-ITA-2 Scarpini 139 ; GAL-USA-5 Gaudig 118 ; Holmes 2004, 96 randomisés sur 134 entrés ; Hong 2018, 65 randomisés ; Herrmann 2016, 40. Les effectifs réellement analysés varient ensuite par critère et par échéance : 344 participants et 4 essais pour la cognition à court terme, 411 et 3 essais à moyen terme, 108 et 1 essai à douze mois. |
Le contrôle de qualité
| Élément | Jugement |
|---|---|
| Niveau de preuve | Revue systématique et méta-analyse |
| Constat Synthèse Cochrane d’essais randomisés, soit le niveau le plus élevé de la hiérarchie des preuves pour une question thérapeutique. La méthodologie de la revue n’est pas en cause. | |
| Cotation GRADE explicite | Présente pour chaque critère |
| Constat Les auteurs rapportent une certitude qui va de très faible à modérée selon le critère et selon l’échéance, au lieu de présenter un résultat unique et indifférencié. Aucun critère n’atteint le niveau de certitude élevée. C’est ce qui permet au lecteur de calibrer sa confiance résultat par résultat. | |
| Données à douze mois | Certitude modérée |
| Constat Le critère le plus pertinent en pratique, la différence cognitive à un an, est aussi celui dont la certitude est la plus élevée : 2,09 points de SMMSE (IC95% -3,43 ; -0,75), sur 108 participants d’un seul essai. Trois critères sont cotés modérés à cette échéance, et le troisième, le score neuropsychiatrique, ne montre pas de différence (différence moyenne -0,87 point de NPI ; IC95% -8,42 ; 6,68). | |
| Volume total de preuve | Faible, 759 participants |
| Constat Sept essais et 759 participants dans les bras utiles, pour une question posée à des millions de patients dans le monde. Les analyses en sous groupes prévues au protocole, par sévérité de la démence, par durée de traitement avant inclusion et par modalité d’arrêt, n’ont pas pu être conduites : les essais disponibles étaient trop peu nombreux. Il ne s’agit donc pas d’analyses négatives, mais d’analyses absentes. | |
| Réplication du résultat principal | Un seul essai à douze mois |
| Constat Le résultat le mieux coté provient d’un essai unique, DOMINO-AD, qui a randomisé 295 patients dans quatre bras dont 146 seulement relèvent de la comparaison utile, et dont 108 à 109 ont été analysés à douze mois. Une certitude GRADE modérée ne compense pas l’absence de réplication indépendante. | |
| Modalité d’arrêt | Abrupt dans 5 essais sur 7 |
| Constat L’arrêt brutal n’est pas la pratique recommandée. Ce que la revue mesure est donc l’effet d’une modalité d’arrêt plus agressive que celle du terrain, ce qui limite la transposition directe des chiffres. | |
| Étendue de la population | Maladie d’Alzheimer seule |
| Constat La revue avait pourtant rendu éligibles la démence vasculaire, les démences mixtes, la démence à corps de Lewy et la démence de la maladie de Parkinson. Aucun essai correspondant n’a été trouvé : il n’existe donc aucune donnée exploitable pour ces formes. Or c’est précisément dans la démence à corps de Lewy que la question de l’arrêt se pose avec le plus d’enjeu. | |
Les résultats
| Critère de jugement | Certitude GRADE |
|---|---|
| Cognition, court terme | Faible |
| Résultat Différence standardisée moyenne de -0,42 (IC95% -0,64 ; -0,21) en défaveur de l’arrêt, sur 4 essais et 344 participants. Le court terme est défini par les auteurs comme la période allant jusqu’à 2 mois après la randomisation. L’intervalle exclut l’absence d’effet, mais la certitude faible signifie que l’estimation peut être substantiellement modifiée par de nouvelles données. | |
| Cognition, moyen terme | Très faible |
| Résultat Entre 3 et 11 mois, différence standardisée moyenne de -0,40 (IC95% -0,87 ; 0,07) sur 3 essais et 411 participants, avec une hétérogénéité forte (I² = 81%). L’intervalle inclut l’absence d’effet et la certitude est très faible : à cette échéance, la revue ne conclut pas. En écartant l’essai qui n’avait recruté que des patients ayant mal répondu au donépézil, l’hétérogénéité tombe (I² = 24%) et le résultat devient défavorable à l’arrêt (SMD -0,62 ; IC95% -0,94 ; -0,31) : il s’agit d’une analyse de sensibilité, pas du résultat principal. | |
| Cognition, douze mois | Modérée |
| Résultat Différence moyenne de -2,09 points de SMMSE (IC95% -3,43 ; -0,75) sur 108 participants d’un seul essai. Sur une échelle cotée de 0 à 30, deux points représentent un écart modeste. La revue ne fixe aucun seuil de pertinence clinique pour ce critère et n’en discute pas : l’interprétation de l’ampleur reste donc à la charge du lecteur. La borne inférieure de l’intervalle est compatible avec un écart de plus de trois points. | |
| Fonctionnement, avant un an | Faible puis très faible |
| Résultat À court terme, la revue conclut que l’arrêt pourrait ne faire que peu ou pas de différence sur l’autonomie (SMD -0,25 ; IC95% -0,54 ; 0,04 ; 2 essais, 183 participants ; certitude faible). À moyen terme, SMD -0,38 (IC95% -0,74 ; -0,01 ; 2 essais, 314 participants), mais avec une certitude très faible : la borne supérieure touche l’absence d’effet. | |
| Fonctionnement, douze mois | Modérée |
| Résultat Différence moyenne de -3,38 points de BADLS (IC95% -6,67 ; -0,10) sur 109 participants d’un seul essai, en défaveur du bras arrêt. Le sens de lecture est fixé par les auteurs : dans leurs tableaux, une différence plus basse correspond à une dégradation fonctionnelle plus marquée par rapport à l’inclusion. La borne supérieure frôle l’absence de différence, ce qui rend le résultat fragile. | |
| Symptômes neuropsychiatriques | Faible, sans effet à un an |
| Résultat Contrairement à ce que l’on pourrait croire, ce critère a bien été analysé. À court terme, SMD -0,48 (IC95% -0,82 ; -0,13 ; 2 essais, 136 participants ; certitude faible) ; à moyen terme, SMD -0,27 (IC95% -0,47 ; -0,08 ; 3 essais, 410 participants ; certitude faible). À douze mois en revanche, différence moyenne de -0,87 point de NPI (IC95% -8,42 ; 6,68 ; 108 participants ; certitude modérée), soit peu ou pas de différence. Le bénéfice comportemental apparent aux échéances courtes ne se retrouve donc pas à un an. | |
| Effets indésirables et mortalité | Certitude faible |
| Résultat Les analyses existent et ne montrent aucune différence : effets indésirables tous confondus OR 0,85 (IC95% 0,57 ; 1,27 ; 4 essais, 446 participants), effets indésirables graves OR 0,80 (IC95% 0,46 ; 1,39 ; 4 essais, 390 participants), décès OR 0,75 (IC95% 0,36 ; 1,55 ; 5 essais, 598 participants). Toutes sont cotées de certitude faible, pour risque de biais et imprécision, et n’ont pas pu être découpées par échéance faute de données. Ce constat ne démontre donc pas l’équivalence. Un signal existe cependant sur les sorties d’étude, toutes causes confondues, plus fréquentes après arrêt (OR 1,48 ; IC95% 1,01 ; 2,17 ; 6 essais, 694 participants). | |
| Institutionnalisation et qualité de vie | Données très limitées |
| Résultat Un seul essai a mesuré l’entrée en institution. Sur les deux bras utiles, la probabilité cumulée d’entrée en institution ne diffère pas significativement (HR 1,46 ; IC95% 0,94 ; 2,29). En regroupant les quatre bras de cet essai, ce qui sort du cadre de la comparaison retenue, les auteurs rapportent un excès d’entrées en institution la première année après arrêt du donépézil (HR 2,09 ; IC95% 1,29 ; 3,39) sans différence les trois années suivantes ; l’essai n’était pas dimensionné pour ce critère. La qualité de vie du patient et l’état de santé de l’aidant, mesurés dans deux essais, ne montrent que peu ou pas de différence. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Conduite de la revue | Faible risque de biais |
| Constat Protocole publié dès 2011, double extraction, cotation du risque de biais et de la certitude par outils validés, écarts entre protocole et revue déclarés. Le travail de synthèse est solide ; ce sont les essais disponibles qui sont peu nombreux, pas la méthode qui les agrège. Le risque de biais des essais primaires, lui, est loin d’être faible : deux essais sont jugés à haut risque de biais d’attrition, deux à haut risque de biais de notification ou de sélection des résultats, un à haut risque de biais de performance faute d’insu, et l’ensemble des domaines comporte de nombreuses cotations incertaines. | |
| Imprécision | Effectif insuffisant |
| Constat 759 participants dans les bras utiles, répartis sur sept essais, et des effectifs analysés qui descendent à 108 pour le critère à douze mois. Les analyses en sous groupes par sévérité, par durée de traitement avant inclusion et par modalité d’arrêt étaient prévues au protocole et n’ont pas pu être faites : toute lecture par sous groupe est donc hors du domaine de ce que ces données peuvent soutenir. | |
| Réplication | Résultat principal non répliqué |
| Constat Les trois résultats cotés modérés proviennent du même essai à douze mois, DOMINO-AD : deux sont en faveur de la poursuite, le troisième, le score neuropsychiatrique, ne montre aucune différence. Un essai isolé, même bien conduit, reste exposé aux particularités de son recrutement, de son site et de sa période. La certitude modérée porte sur la qualité de l’estimation, pas sur sa reproductibilité. | |
| Validité externe, modalité d’arrêt | Non représentative |
| Constat Cinq essais sur sept arrêtent le traitement d’un coup. En pratique l’arrêt se fait par paliers. L’écart mesuré est donc probablement un majorant de ce que produirait une décroissance progressive, mais cette comparaison n’a pas été testée directement. | |
| Validité externe, population | Maladie d’Alzheimer seulement |
| Constat Extrapoler ces chiffres à une démence à corps de Lewy ou à une démence vasculaire relèverait de l’opinion, pas de la preuve. Le titre publié, qui parle de démence, est plus large que le contenu. | |
| Sécurité et mortalité | Analyses de certitude faible |
| Constat Les analyses existent, elles ne montrent pas de différence, mais leur certitude est faible et les auteurs n’ont pas pu les découper par échéance, faute de données exploitables : elles agrègent donc des durées d’essai allant de 6 semaines à 24 mois. Ce volet ne peut pas être traité comme rassurant. Le point compte particulièrement pour les anticholinestérasiques, dont le profil cardiovasculaire et digestif est l’un des motifs habituels d’arrêt : rappel pharmacologique, hors du champ de la revue. | |
| Indépendance | Structurellement forte |
| Constat La revue est soutenue par des fonds publics et universitaires : Queen’s University Belfast, HSC R&D de la Public Health Agency d’Irlande du Nord, financement d’infrastructure du NIHR. Cinq des sept auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts ; un auteur déclare avoir été investigateur d’un essai d’enregistrement du donépézil et avoir reçu honoraires et financements de fabricants d’anticholinestérasiques et de mémantine, un autre une bourse de voyage de la Wellcome Trust. Le format Cochrane limite le biais d’allégeance au niveau de la synthèse mais ne neutralise pas celui des essais primaires : quatre des sept essais ont été financés par l’industrie, deux par des fonds publics ou caritatifs, un par un financement mixte, et les auteurs de la revue notent eux-mêmes que tous les essais sauf deux étaient parrainés ou financés par l’industrie. À noter que le sens du biais industriel jouerait ici en faveur de la poursuite du traitement. | |
Niveau de preuve
Ce qui est établi avec la certitude la plus élevée de la revue, jugée modérée et non forte : chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer modérée à sévère traités par donépézil, l’interruption est suivie à douze mois, à l’échelle du groupe, d’une performance cognitive et fonctionnelle inférieure à celle du groupe qui poursuit. Le résultat provient d’essais randomisés, la comparaison est donc causale au sein de ce cadre expérimental, mais elle repose ici sur un essai unique et une centaine de participants analysés.
Ce qui est suggéré sans être établi : que l’arrêt dégrade la cognition et l’autonomie aux échéances plus courtes, où la certitude descend de faible à très faible et où les auteurs écrivent que l’arrêt « peut » entraîner une aggravation, non qu’il l’entraîne ; que l’ampleur de la perte soit cliniquement perceptible pour l’entourage ; que l’écart soit moindre en cas de décroissance progressive ; et que le phénomène s’applique aux autres formes de démence.
Ce qui est contredit par les données à un an : l’idée que le bénéfice comportemental observé aux échéances courtes se maintienne. À douze mois, la différence sur le score neuropsychiatrique est nulle, avec une certitude modérée, comme les deux autres résultats de la même échéance.
Ce qui relève de l’opinion d’expert : l’attribution de la perte à la disparition d’un effet cholinergique symptomatique, la conduite à tenir en cas de réintroduction, et le choix du seuil à partir duquel un patient très sévèrement atteint ne tire plus de bénéfice. La revue n’apporte rien de décisif sur ces trois points.
Trois risques d’inférence méritent d’être nommés. D’abord une puissance faible sur les critères de sécurité, qui transforme facilement une absence de démonstration en fausse réassurance. Ensuite un effet de source unique sur le résultat le plus cité : une méta-analyse dont le bras long terme repose sur un seul essai n’a pas la robustesse que le mot méta-analyse suggère au lecteur pressé. Enfin un effet de sélection à l’entrée des essais primaires : deux d’entre eux avaient trié leurs participants sur leur réponse antérieure au traitement, dans un sens pour l’un, qui ne gardait que les répondeurs, dans l’autre pour le second, qui ne gardait que les non répondeurs. Cette hétérogénéité de recrutement pèse directement sur l’estimation à moyen terme.
Le test du confrère
Ce que dirait un gériatre ou un psychiatre du sujet âgé à qui l’on présente cette revue en deux minutes, entre deux consultations.
« D’accord, l’arrêt n’est pas neutre, je le savais de toute façon. Ce que je retiens surtout, c’est que le chiffre à un an vient d’un seul essai, et qu’on a arrêté d’un coup dans presque tous les autres. Donc je ne vais pas dire à la famille qu’il va perdre deux points de MMSE, je vais dire qu’arrêter fait probablement perdre quelque chose, et que si on arrête ce sera doucement et en surveillant. Et je n’ai rien pour la maladie à corps de Lewy, ce qui est justement mon cas le plus difficile. »
Traduction pour la pratique : le message utilisable n’est pas un chiffre à annoncer au patient, c’est un renversement de la charge de la preuve. L’arrêt cesse d’être l’option par défaut sans conséquence, il devient une décision qui se motive, se planifie et se surveille, au même titre qu’une instauration.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas faire de l’arrêt une option neutre. Chez un patient atteint de maladie d’Alzheimer, stable et sans effet indésirable, la poursuite reste l’option soutenue par les données. L’absence de bénéfice visible n’équivaut pas à une absence de bénéfice, puisque le comparateur pertinent est la trajectoire du patient sans traitement, qui n’est pas observable.
- Motiver l’arrêt par une raison explicite. Intolérance, bradycardie ou trouble de conduction, syncope, chutes répétées, dénutrition ou vomissements, interaction, phase terminale, refus du patient, absence totale d’objectif thérapeutique restant. Cette raison s’écrit dans le dossier, elle ne se déduit pas de l’ancienneté du traitement.
- Si l’arrêt est décidé, le faire par paliers et sous surveillance. Les données proviennent majoritairement d’arrêts brutaux, non recommandés. Prévoir une réévaluation cognitive et fonctionnelle à distance, et prévenir l’entourage de ce qu’il faut signaler.
- Séparer la question du remboursement de la question clinique. La radiation de la liste des médicaments remboursables, effective au 1er août 2018, modifie le coût supporté par la famille, pas le résultat des essais. Cette distinction se dit explicitement en consultation, sinon elle est comprise comme un jugement d’inefficacité.
- Ne pas transposer hors maladie d’Alzheimer. Pour la démence à corps de Lewy, la démence de la maladie de Parkinson, la démence vasculaire ou une dégénérescence fronto-temporale, la décision se prend sur d’autres arguments, que cette revue ne fournit pas.
Questions fréquentes
Deux points de MMSE, est-ce que cela se voit vraiment ?
Pas nécessairement chez un patient donné. Il s’agit d’une différence moyenne entre deux groupes sur une échelle en 30 points, dont l’intervalle de confiance va d’environ 0,75 à 3,43 points. Une partie des patients ne bougera pas, une autre perdra davantage, et rien dans ces données ne permet de savoir à l’avance qui. C’est un argument pour surveiller après un arrêt, pas un chiffre à annoncer à une famille.
Puisque le médicament n’est plus remboursé en France, cela ne signifie-t-il pas qu’il ne marche pas ?
Non, et la confusion est fréquente. La radiation prononcée par l’arrêté du 29 mai 2018 repose sur un service médical rendu jugé insuffisant par la Haute Autorité de santé en octobre 2016, c’est à dire sur l’ampleur et la pertinence clinique du bénéfice et sur la place du produit dans la stratégie thérapeutique ; elle ne dit pas qu’un effet est inexistant, et elle est distincte de l’autorisation de mise sur le marché, toujours en vigueur, comme de la commercialisation, toujours effective (sources consultées le 12 août 2026). La revue analysée ici mesure autre chose : ce qui se passe quand on arrête chez un patient déjà traité.
Mon patient est à un stade très sévère, faut-il continuer indéfiniment ?
La revue inclut des patients de sévérité légère à très sévère, mais la comparaison entre stades, prévue au protocole, n’a pas pu être conduite : les essais étaient trop peu nombreux, et les auteurs écrivent explicitement qu’ils n’ont pas pu déterminer si l’effet de l’arrêt varie avec la sévérité initiale. Il n’existe donc pas de seuil de sévérité fondé sur les preuves au delà duquel l’arrêt serait démontré comme sans conséquence. La décision se prend au cas par cas, sur les objectifs de soin et la tolérance, en assumant qu’il s’agit d’un jugement clinique et non d’une conclusion d’essai.
Et si l’on arrête progressivement, la perte est-elle moindre ?
C’est plausible mais non démontré. Deux essais sur sept seulement ont pratiqué un arrêt progressif, ce qui ne permet aucune comparaison fiable entre les deux modalités. L’arrêt par paliers reste recommandé pour des raisons de prudence pharmacologique, pas parce que ces données auraient établi sa supériorité.
L’arrêt expose-t-il à des effets indésirables ou à une surmortalité ?
Les analyses ont bien été faites et ne montrent aucune différence, que ce soit sur les effets indésirables, les effets indésirables graves ou la mortalité. Mais leur certitude est faible, et les auteurs n’ont pas pu les séparer par échéance : elles mélangent des essais de 6 semaines et des essais de 24 mois. Il faut donc lire ce résultat comme une absence de démonstration, pas comme une preuve de sécurité. La même réserve vaut dans l’autre sens pour la poursuite du traitement. Un point mérite d’être signalé : les sorties d’étude, toutes causes confondues, sont plus fréquentes dans le bras arrêt.
Bibliographie commentée
Étude source. Parsons C, Lim WY, Loy C, McGuinness B, Passmore P, Ward SA, Hughes C. Withdrawal or continuation of cholinesterase inhibitors or memantine or both, in people with dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021 ; volume 2021, numéro 2, article CD009081. DOI 10.1002/14651858.CD009081.pub2 · PMID 35608903. Seule synthèse systématique Cochrane dédiée à cette question. Apport : agrégation de sept essais randomisés avec cotation GRADE par critère et par échéance. Limite : volume de preuve faible, bras long terme reposant sur un essai unique, population limitée à la maladie d’Alzheimer.
Essai à l’origine des données à douze mois. Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. The New England Journal of Medicine 2012 ; 366(10) : 893-903. DOI 10.1056/NEJMoa1106668. Essai DOMINO-AD, plan factoriel deux par deux, 295 patients randomisés dans quatre bras dont deux seulement relèvent de la comparaison poursuite ou arrêt du donépézil sous placebo de mémantine. Apport : c’est de lui que proviennent les trois résultats cotés modérés de la revue. Limite : essai unique, non répliqué, dont les critères d’inclusion, maladie d’Alzheimer modérée à sévère avec SMMSE entre 5 et 13 chez des patients vivant à domicile, conditionnent l’ensemble du message à long terme.
Analyse de l’entrée en institution dans le même essai. Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, et al. Nursing home placement in the donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease (DOMINO-AD) trial: secondary and post-hoc analyses. The Lancet Neurology 2015 ; 14(12) : 1171-81. Apport : c’est la source des données d’institutionnalisation reprises par la revue Cochrane. Limite : analyses secondaires et post hoc, sur un essai qui n’était pas dimensionné pour ce critère.
Efficacité du donépézil dans la maladie d’Alzheimer. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, numéro 6, article CD001190. DOI 10.1002/14651858.CD001190.pub3. Apport : elle situe l’ampleur du bénéfice initial, sans laquelle la question de l’arrêt n’a pas de cadre. Limite : bénéfice symptomatique modeste, mesuré sur des échelles de groupe, avec une hétérogénéité importante entre essais.
Méta-analyse antérieure sur la même question. O’Regan J, Lanctôt KL, Mazereeuw G, Herrmann N. Cholinesterase inhibitor discontinuation in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Clinical Psychiatry 2015 ; 76(11) : e1424-31. PMID 26646039. Apport : elle avait déjà conclu à une dégradation cognitive et comportementale après arrêt, et situait l’essentiel de la différence dans les six semaines suivant l’interruption, ce qui oriente directement la surveillance. Limite : ses auteurs jugeaient les essais inclus de bonne qualité d’ensemble, là où la revue Cochrane cote la certitude comme faible ; c’est un désaccord d’appréciation, pas de données.
Réévaluation française du service médical rendu. Haute Autorité de santé, Commission de la transparence, avis du 19 octobre 2016 sur ARICEPT, EXELON, REMINYL et EBIXA : service médical rendu insuffisant. Radiation prononcée par l’arrêté du 29 mai 2018 portant radiation de spécialités pharmaceutiques de la liste mentionnée au premier alinéa de l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale, Journal officiel du 1er juin 2018, effet au 1er août 2018 ; recours rejeté par le Conseil d’État le 16 décembre 2019 (décision n° 422672). Apport : ces textes expliquent le contexte de prescription en France et la fréquence des demandes d’arrêt. Limite : il s’agit d’une décision de prise en charge collective, non d’une démonstration d’inefficacité, et elle ne traite pas de la question de l’interruption chez un patient déjà traité.
Recommandations de pratique sur la démence. National Institute for Health and Care Excellence. Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers, recommandation NG97, publiée le 20 juin 2018. Apport : elle formalise le principe de ne pas interrompre un anticholinestérasique au seul motif de la sévérité de la maladie. Limite : recommandation de système de soins étranger, dont les modalités d’accès et de suivi ne se transposent pas telles quelles au cadre français.
Déprescription raisonnée. Reeve E, Farrell B, Thompson W, Herrmann N, Sketris I, Magin PJ, et al. Deprescribing cholinesterase inhibitors and memantine in dementia: guideline summary. Medical Journal of Australia 2019 ; 210(4) : 174-179. DOI 10.5694/mja2.50015 · PMID 30771226. Résumé de la recommandation complète publiée en février 2018 par le Cognitive Decline Partnership Centre et le Bruyère Research Institute, elle-même citée par la revue Cochrane. Apport : elle propose une démarche structurée d’arrêt, avec décroissance et surveillance, là où la revue Cochrane ne donne que des chiffres de comparaison. Limite : recommandations reposant en partie sur un consensus d’experts, avec le même socle d’essais limité.
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