Publié le 9 août 2026, mis à jour le 15 septembre 2026
Mémantine : pourquoi le Cochrane et la France ne disent pas la même chose
Cochrane Database of Systematic Reviews · 2019 ; 3 : CD003154 · McShane et al.
DOI 10.1002/14651858.CD003154.pub6
PMID 30891742
Scientifique 87
Éditorial 91
L’essentiel
La revue Cochrane de référence sur la mémantine rassemble 44 essais et près de 10 000 participants. Sa conclusion est nette et rarement citée telle quelle : dans la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, le bénéfice est établi avec une certitude élevée, de façon cohérente sur quatre domaines, cognition, activités de la vie quotidienne, comportement et évaluation clinique globale. Il est petit. Dans la forme légère, il n’est pas démontré, et les arrêts pour effets indésirables pourraient doubler. En France, la mémantine n’est plus remboursée depuis 2018, à la suite d’une évaluation antérieure à cette revue qui a jugé son intérêt médical insuffisant. Le désaccord ne porte pas sur l’existence de l’effet, mais sur sa pertinence clinique et sur ce qu’elle justifie collectivement.
Le contexte
La mémantine est un antagoniste incompétitif d’affinité modérée des récepteurs NMDA du glutamate. Elle dispose d’une autorisation dans la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, et elle est largement utilisée hors indication dans les formes légères aux États-Unis.
En France, la fin du remboursement des quatre médicaments spécifiques de la maladie d’Alzheimer est intervenue au 1er août 2018, à la suite d’un avis rendu en octobre 2016 concluant à un service médical rendu insuffisant, au motif d’une efficacité au mieux modeste, d’une pertinence clinique non établie et d’un risque d’effets indésirables et d’interactions chez des patients souvent polypathologiques. L’autorisation de mise sur le marché, elle, n’a pas été retirée : la prescription reste possible, à la charge du patient. Cette situation place le clinicien français devant une question qu’aucun de ses confrères étrangers n’a à trancher de la même manière.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Patients atteints de démence, toutes causes et tous stades. Sur 44 essais et près de 10 000 participants, 29 essais et 7 885 participants concernent la maladie d’Alzheimer | |
| Intervention | |
| Mémantine à la dose autorisée uniquement : 20 mg par jour, ou 28 mg en libération prolongée | |
| Comparateur | |
| Placebo, essais randomisés en double aveugle et en groupes parallèles | |
| Critères | |
| Quatre domaines cliniques : évaluation globale, cognition, activités de la vie quotidienne, comportement et humeur. Analyses restreintes aux données à six ou sept mois | |
| Design | |
| Revue systématique Cochrane avec méta-analyses, recherche jusqu’au 25 mars 2018, certitude évaluée par GRADE · CEBM 1a |
Un point de méthode compte ici plus qu’ailleurs. Pour près de la moitié des études, les données pertinentes proviennent de sources non publiées : registres d’essais, communiqués et affiches des fabricants, sites des agences, contacts directs avec les auteurs et les industriels. Dans un domaine où le biais de publication a longtemps faussé les estimations, cette recherche réduit sensiblement le risque de ne voir que les essais favorables.
Les résultats
Maladie d’Alzheimer modérée à sévère : certitude élevée, effet petit
Preuve de certitude élevée, issue de jusqu’à quatorze études et d’environ 3 700 participants, montrant un bénéfice clinique petit mais constant sur les quatre domaines. La plupart des essais inclus sont à risque de biais faible ou incertain.
| Domaine | Échelle | Bénéfice contre placebo (IC 95 %) | Certitude |
|---|---|---|---|
| Évaluation clinique globale | CIBIC+ | 0,21 point (0,14 à 0,30) | Élevée |
| Cognition | SIB | 3,11 points (2,42 à 3,92) | Élevée |
| Activités de la vie quotidienne | ADL19 | 1,09 point (0,62 à 1,64) | Élevée |
| Comportement et humeur | NPI | 1,84 point (1,05 à 2,76) | Élevée |
La cohérence entre les quatre domaines fait la force de ce résultat : il ne s’agit pas d’un critère isolé ayant franchi un seuil, mais d’un effet retrouvé partout, dans le même sens. Les arrêts de traitement pourraient ne pas différer du placebo, avec un risque relatif de 0,93 (0,83 à 1,04), sur une certitude faible. La présence d’un inhibiteur de la cholinestérase ne modifie pas la différence entre mémantine et placebo, avec deux exceptions possibles : l’effet sur le comportement serait plus grand en cas d’association, et l’effet cognitif plus petit.
Sur l’agitation, une distinction s’impose. La mémantine réduit le risque de survenue d’une agitation comme effet indésirable, avec un risque relatif de 0,81 (0,66 à 0,99) et une certitude modérée. En revanche, trois études supplémentaires suggèrent, avec une certitude modérée également, qu’elle n’est pas efficace comme traitement d’une agitation déjà installée. Prévenir n’est pas traiter.
Les autres situations
| Situation | Résultat |
|---|---|
| Maladie d’Alzheimer légère (MMSE 20 à 23) | Probablement aucune différence sur la cognition, l’autonomie et le comportement : ADAS-Cog 0,21 (−0,95 à 1,38), ADL23 −0,07 (−1,80 à 1,66), NPI −0,29 (−2,16 à 1,58). Peut-être aucune différence sur l’évaluation globale : CIBIC+ 0,09 (−0,12 à 0,30). Les arrêts pour effets indésirables pourraient être plus fréquents : risque relatif 2,12 (1,03 à 4,39) |
| CertitudePrincipalement modérée, plus faible pour l’évaluation globale et pour les arrêts. Sous-groupes post hoc, environ 600 participants | |
| Démence vasculaire légère à modérée | Probablement un petit bénéfice cognitif : ADAS-Cog 2,15 (1,05 à 3,25). Peut-être un petit bénéfice comportemental. Probablement aucune différence sur l’évaluation globale, et peut-être aucune sur l’autonomie |
| CertitudeModérée à faible, 2 études, environ 750 participants | |
| Démence à corps de Lewy et démence parkinsonienne | Possible petit bénéfice sur l’évaluation globale |
| CertitudeFaible à très faible, 4 études, 319 participants | |
| Démence frontotemporale | Données limitées, sans conclusion possible |
| CertitudeFaible à très faible, 2 études, 133 participants | |
Le contraste entre les stades est l’information la plus directement utilisable. Dans la forme légère, non seulement le bénéfice n’est pas démontré, mais les arrêts pour effets indésirables pourraient doubler, avec une borne basse de l’intervalle à 1,03 qui invite à ne pas durcir ce chiffre. Prescrire à ce stade revient à exposer sans contrepartie démontrée.
Sur la tolérance globale, la revue est rassurante et précise. Certitude élevée pour deux résultats : aucune différence sur la proportion de patients présentant au moins un effet indésirable, risque relatif 1,03 (1,00 à 1,06), et aucune différence sur les chutes. Avec une certitude moindre, la mémantine multiplierait par environ 1,6 le risque de vertige, 6,1 % contre 3,9 %, certitude modérée, et par 1,3 celui de céphalée, 5,5 % contre 4,3 %, certitude faible.
Lecture critique
| Domaine | Constat |
|---|---|
| Pertinence clinique | |
| Point central : 3,11 points sur une échelle qui en compte 100, et 1,84 point sur une échelle qui en compte 144. La certitude est élevée sur l’existence de l’effet, pas sur son importance pour le patient et son entourage | |
| Ancienneté | |
| Recherche menée jusqu’en mars 2018. La revue n’intègre pas les travaux publiés depuis | |
| Origine des essais | |
| Une part importante des données provient de sources non publiées obtenues auprès des fabricants. Cette démarche réduit le biais de publication sans effacer l’origine industrielle des essais pivots | |
| Sous-groupes post hoc | |
| Les résultats dans la forme légère reposent sur des sous-groupes définis a posteriori, ce qui abaisse leur niveau de certitude | |
| Étiologies rares | |
| Effectifs faibles en démence à corps de Lewy et parkinsonienne (319 participants), en démence frontotemporale (133) et en démence associée au VIH (140) : l’absence de conclusion n’est pas une conclusion négative | |
Le paradoxe français, expliqué
Les deux positions ne portent pas sur le même objet, et pas non plus sur le même corpus : l’avis français date d’octobre 2016, la revue Cochrane a clos sa recherche en mars 2018 et a été publiée en 2019. La revue établit qu’un effet existe et le quantifie, sur la mémantine seule et par stade. L’avis français portait sur les quatre médicaments ensemble, et il ne s’est pas arrêté à la taille de l’effet : il a retenu une pertinence clinique non établie, notamment l’absence d’effet démontré sur les troubles du comportement, la qualité de vie et le délai d’entrée en institution, ainsi qu’un risque d’effets indésirables et d’interactions.
La divergence porte donc sur ce que vaut l’effet, pas sur son existence. C’est un cas d’école pour la médecine fondée sur les preuves : établir qu’un effet existe ne suffit jamais à décider, il faut encore statuer sur sa pertinence pour le patient et sur ce qu’il justifie collectivement, ce qui relève du jugement clinique et de l’arbitrage public.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : certitude élevée dans la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, principalement modérée dans la forme légère et dans la démence vasculaire, faible dans les autres étiologies. Le niveau de preuve atteint ici est rare en psychiatrie du sujet âgé. Il porte sur l’existence d’un bénéfice petit, cohérent et reproductible, et non sur son caractère décisif pour la trajectoire du patient.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Une certitude élevée sur quatre domaines, c’est rare et ça ne se discute pas. Ce qui se discute, c’est trois points de SIB sur cent : la famille les verra-t-elle ? Je le prescris dans les formes modérées à sévères si c’est bien toléré, pas dans les formes légères, et je dis honnêtement que c’est un petit effet payé de leur poche. »
Traduction pour la pratique : le débat n’est pas de savoir si le médicament agit, mais si l’effet vaut le coût pour ce patient précis. C’est une conversation, pas une décision unilatérale.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin.
- Dans la maladie d’Alzheimer modérée à sévère, la mémantine reste défendable si la tolérance est bonne, en annonçant le coût et la taille réelle du bénéfice attendu.
- Dans la forme légère, ne pas prescrire : aucun bénéfice démontré et deux fois plus d’arrêts pour effets indésirables.
- Devant une agitation déjà constituée, ne pas en attendre un effet thérapeutique. La revue sépare explicitement prévenir la survenue et traiter l’existant.
- Ne pas interrompre la mémantine sous prétexte que le patient prend déjà un inhibiteur de la cholinestérase : le bénéfice est retrouvé dans les deux cas.
Et quand la question du remboursement vient, ce qui arrive à chaque consultation : expliquer que la décision française ne nie pas l’existence d’un effet, mais qu’elle l’a jugé trop modeste et de pertinence clinique non établie pour justifier une prise en charge collective, en tenant compte aussi des effets indésirables. C’est plus long à dire que « ça ne marche pas », et c’est plus fidèle.
Questions fréquentes
La mémantine peut-elle encore être prescrite en France ?
Oui. L’autorisation de mise sur le marché est maintenue, seule la prise en charge par l’assurance maladie a cessé au 1er août 2018. Le traitement est donc à la charge du patient, ce qui doit être annoncé avant la prescription.
Un gain de trois points sur une échelle de cent est-il cliniquement utile ?
C’est la question que la revue ne tranche pas, et sur laquelle les autorités françaises ont répondu par la négative, en s’appuyant aussi sur l’absence d’effet démontré sur des critères qui comptent pour les familles, comme le délai d’entrée en institution. La réponse dépend du stade, des attentes de la famille et de la tolérance individuelle. Elle relève d’une décision partagée, pas d’un seuil universel.
Faut-il associer mémantine et inhibiteur de la cholinestérase ?
Le bénéfice de la mémantine est retrouvé que le patient reçoive ou non un inhibiteur de la cholinestérase. Deux nuances possibles sont signalées : un effet comportemental plus marqué en cas d’association, et un effet cognitif plus faible.
Que dire de la démence frontotemporale ?
Deux essais et 133 participants, avec une certitude faible à très faible. Il n’y a pas de démonstration d’efficacité, et la revue ne rapporte pas de données de tolérance propres à cette étiologie. Dans une indication sans bénéfice établi, l’abstention reste le choix le plus simple à défendre.
Et dans la démence vasculaire ?
Un petit bénéfice cognitif est probable, environ 2 points d’ADAS-Cog, sans effet démontré sur l’autonomie ni sur l’évaluation globale. C’est peu, sur deux essais seulement.
Bibliographie commentée
McShane R, Westby MJ, Roberts E, Minakaran N, Schneider L, Farrimond LE, Maayan N, Ware J, Debarros J (2019). Memantine for dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 3, CD003154. DOI 10.1002/14651858.CD003154.pub6 · PMID 30891742. Sixième édition de la revue. Étude source analysée ici.