Publié le 13 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Brexpiprazole et sertraline dans l’état de stress post-traumatique : une phase 3 à doses fixes ne fait pas mieux que la sertraline seule
Journal of Clinical Psychopharmacology · 2025 ; 45(6) : 580-589 · Davis LL et al.
DOI 10.1097/JCP.0000000000002076
PMID 40982703
Scientifique 78
Éditorial 88
L’essentiel
Un essai de phase 3 a randomisé 553 adultes souffrant d’un état de stress post-traumatique, sur 95 centres américains sélectionnés dont 91 ont effectivement inclus, entre deux doses fixes de brexpiprazole ajoutées à la sertraline 150 mg par jour et la sertraline seule. Sur le critère principal, la variation du score total de CAPS-5 entre la semaine 1 et la semaine 10, la comparaison préspécifiée portant sur l’effet moyen des deux doses est nulle (p=0,90) et la hiérarchie de test s’arrête là. Prises séparément, les deux doses ne se séparent pas davantage : différence de +1,03 point pour 2 mg (intervalle de confiance à 95 % de −2,09 à 4,16 ; p=0,52) et de −0,71 point pour 3 mg (−3,88 à 2,46 ; p=0,66), le signe négatif étant favorable à l’association. Les tailles d’effet vont de −0,11 à 0,17 sur l’ensemble des critères, à une exception près, le fonctionnement psychosocial dans le bras 3 mg, où d atteint 0,36. L’essai est solidement conduit et son résultat négatif est publié sans habillage, ce qui mérite d’être relevé quand huit des neuf auteurs sont employés des deux promoteurs. Ses limites ne sont pas d’abord statistiques : le comparateur est la sertraline seule et non un placebo, les deux médicaments sont débutés ensemble chez des patients qui n’étaient pas déjà sous sertraline efficace, les répondeurs à la phase préalable de placebo sont écartés de l’analyse d’efficacité, et les doses étaient fixes alors que les deux essais antérieurs à titration souple étaient positifs. Les intervalles de confiance excluent le gain de 5 points visé, ils n’établissent pas une équivalence et ils n’excluent pas un bénéfice résiduel de faible amplitude.
Le contexte
L’état de stress post-traumatique est l’un des rares troubles psychiatriques où la pharmacopée validée tient en peu de lignes, et où la réponse partielle est la règle plutôt que l’exception. Aux États-Unis, la sertraline et la paroxétine restent les deux seules molécules approuvées dans cette indication depuis plus de vingt ans. L’adjonction d’un antipsychotique de seconde génération est l’une des réponses les plus fréquemment improvisées, presque toujours hors indication, sur la base d’essais de petite taille et d’une habitude transposée de la dépression résistante.
Une précision de lecture s’impose d’emblée, car elle commande tout le reste. L’essai analysé ici n’est pas un essai d’adjonction chez un patient déjà stabilisé sous inhibiteur de recapture : les patients recevant de la sertraline à dose et durée adéquates, plus de 50 mg par jour depuis au moins huit semaines, étaient explicitement exclus, les psychotropes en cours étaient arrêtés pendant la sélection, et les deux médicaments étaient débutés ensemble après une semaine de placebo. La question posée est donc celle d’une association d’emblée, pas celle de ce que l’on ajoute à un répondeur partiel.
Le programme de développement du brexpiprazole donnait à cette hypothèse un début de justification : deux essais antérieurs à titration souple, désignés par les numéros 061, phase 2 à plan factoriel complet comportant un bras de brexpiprazole seul, et 071, phase 3, avaient conclu à une supériorité de l’association sur la sertraline seule. L’essai analysé ici, numéroté 072 et conduit en parallèle du 071, est la confirmation attendue avec un plan à doses fixes. Il ne confirme pas.
Le mécanisme
Ce qui a été mesuré, et ce qui ne l’a pas été
L’hypothèse pharmacologique qui sous-tend l’association relève de la connaissance générale de la molécule, pas des résultats de cet essai. Elle est rappelée ici pour situer ce que l’essai était en mesure de tester.
| Élément | Ce que l’on en sait |
|---|---|
| Hypothèse pharmacologique | Action sur les trois monoamines ajoutée à l’inhibition de recapture |
| ConstatRappel pharmacologique, hors du champ de l’essai. Les auteurs invoquent la dysrégulation des systèmes noradrénergique, sérotoninergique et dopaminergique, et une action du brexpiprazole sur ces trois systèmes, là où l’inhibiteur de recapture agit surtout sur un seul. Cette hypothèse est plausible, elle n’a jamais été validée par un marqueur intermédiaire dans l’état de stress post-traumatique. | |
| Ce que l’essai mesure | Des échelles cliniques, à dix et douze semaines |
| ConstatLa CAPS-5 en hétéro-évaluation comme critère principal, puis l’impression clinique globale de sévérité et le fonctionnement psychosocial comme critères secondaires clés, puis des critères dits « autres » : auto-questionnaire de symptômes, anxiété et dépression, sous-scores de la CAPS-5, taux de réponse. Aucun critère de substitution biologique n’est en jeu, ce qui est ici un avantage : le critère principal est le symptôme lui-même. | |
| Ce qui n’est pas rapporté | Occupation réceptorielle et concentrations plasmatiques |
| ConstatLa publication ne rapporte ni dosage plasmatique ni analyse pharmacocinétique. Rien n’y permet donc de savoir si les doses fixes de 2 et 3 mg produisaient une exposition comparable à celle atteinte par titration dans les essais antérieurs. Le contenu numérique supplémentaire n’ayant pas pu être consulté, on ne peut affirmer qu’aucune donnée de ce type n’existe : on constate seulement qu’elle ne figure pas dans l’article. | |
L’étude en un coup d’œil
| Population, intervention, comparateur, critères | |
|---|---|
| Population | |
| PAdultes ambulatoires de 18 à 65 ans, état de stress post-traumatique selon le DSM-5 confirmé par le MINI, symptômes depuis au moins six mois, score CAPS-5 d’au moins 33 à la sélection et à l’inclusion. Traumatisme index survenu après l’âge de 16 ans et dans les neuf ans. Épisode dépressif caractérisé en cours, traitement par sertraline déjà efficace, indemnisation ou litige liés au trouble : autant de motifs d’exclusion. Âge moyen 37,0 ans, 74,0 % de femmes, 67,8 % de participants blancs. | |
| Intervention | |
| IBrexpiprazole 2 mg par jour associé à la sertraline 150 mg par jour, ou brexpiprazole 3 mg par jour associé à la sertraline 150 mg par jour. Doses cibles fixes, atteintes par une titration imposée de deux à trois semaines, sans aucun ajustement individuel autorisé ensuite. | |
| Comparateur | |
| CSertraline 150 mg par jour associée au placebo de brexpiprazole. Le comparateur est donc un traitement actif, et non un placebo pur : les trois bras reçoivent de la sertraline. | |
| Critère principal | |
| OVariation du score total de CAPS-5 entre la randomisation, en semaine 1, et la semaine 10, analysée par modèle mixte pour mesures répétées. | |
| Critères secondaires | |
| ODeux critères secondaires clés seulement sont inscrits dans la hiérarchie de test, dans cet ordre : impression clinique globale de sévérité, de la semaine 1 à la semaine 10, puis inventaire bref du fonctionnement psychosocial, de l’inclusion à la semaine 12. L’auto-questionnaire de symptômes post-traumatiques et l’échelle d’anxiété et de dépression hospitalière sont des critères « autres », testés au seuil nominal de 0,05 sans correction de multiplicité. | |
| Plan et effectifs | |
| DEssai de phase 3, multicentrique, randomisé 1:1:1, en double aveugle, trois bras parallèles, niveau de preuve 1b. Douze semaines au total : une semaine de placebo puis onze semaines de traitement randomisé. 1821 personnes évaluées à la sélection, 591 entrées dans la phase de placebo, 553 randomisées (191, 185 et 177), 537 dans l’échantillon de tolérance et 388 dans l’échantillon d’efficacité. Recrutement d’octobre 2019 à août 2023. |
Le contrôle de qualité
| Élément | Jugement |
|---|---|
| Plan et conduite | Phase 3 en double aveugle, 553 randomisés |
| ConstatRandomisation par blocs fixes de taille 3, générée par ordinateur, stratifiée sur le centre et sur le statut d’enrichissement. Aveuglement du participant, de l’investigateur et du personnel du promoteur, y compris les analystes. Les participants et les équipes ignoraient jusqu’à l’existence de la phase préalable de placebo, le moment et la nature de la randomisation, et la date du critère principal. Analyse par modèle mixte pour mesures répétées, présentation conforme aux recommandations CONSORT. | |
| Publication du résultat | Résultat négatif publié sans habillage |
| ConstatLa hiérarchie de test est respectée et les deux différences nominalement significatives, sur le fonctionnement psychosocial et sur le taux de réponse dans le bras 3 mg, sont présentées avec leurs limites plutôt que mises en avant. Dans un domaine où le biais de publication des essais négatifs reste massif, cela doit être dit. La conclusion des auteurs pousse tout de même la lecture d’ensemble du programme dans un sens favorable au produit. | |
| Indépendance | Huit auteurs sur neuf employés des promoteurs |
| ConstatSix auteurs sont ou étaient salariés d’Otsuka, deux de Lundbeck. Seul le premier auteur est extérieur, avec des liens déclarés dont des honoraires de comité consultatif d’Otsuka. Les promoteurs déclarent être intervenus dans la conception, la conduite, le recueil, l’analyse et l’interprétation des données, ainsi que dans la préparation et l’approbation de l’article et la décision de le soumettre. Une aide rédactionnelle a été financée par eux. Le sens habituel du biais d’allégeance jouerait en faveur du produit, ce qui rend le résultat négatif plus crédible, mais ne dispense pas de vérifier le protocole et le plan d’analyse statistique. | |
| Schéma posologique | Doses fixes, essais antérieurs à dose souple |
| ConstatLes deux essais antérieurs positifs utilisaient une titration souple. Les auteurs rapportent avoir conduit de multiples analyses post hoc pour expliquer la divergence, sans en trouver la cause. La question reste ouverte : ajustement individuel de l’exposition, sélection différente des patients, régression vers la moyenne, ou simple aléa des trois essais. | |
| Sélection de la population | Enrichissement appliqué à l’analyse |
| ConstatPoint à ne pas confondre : les répondeurs à la semaine de placebo n’ont pas été écartés de la randomisation, ils ont été exclus de l’échantillon d’efficacité. Celui-ci ne retient que les participants gardant une CAPS-5 d’au moins 27 à la semaine 1 et une amélioration inférieure à 50 % depuis l’inclusion, soit 388 des 553 randomisés. Le procédé est légitime et augmente la sensibilité de l’essai, la randomisation ayant d’ailleurs été stratifiée sur ce statut. Il produit en revanche une population plus difficile à traiter que celle d’une consultation ordinaire. | |
| Validité externe | États-Unis uniquement, 18 à 65 ans |
| ConstatRecrutement exclusivement américain. Contrairement à ce que suggère la littérature nord-américaine sur ce trouble, la population n’est pas militaire : le traumatisme index était un fait de guerre ou de zone de combat chez 6 participants sur 553, soit environ 1 %, alors que le protocole en autorisait jusqu’à 20 %. Dominent l’agression, de 32,4 % à 39,5 % selon les bras, le traumatisme sexuel, de 19,2 % à 22,7 %, l’exposition à une mort soudaine, de 15,8 % à 21,1 %, et l’accident de la route, autour de 10 %. L’exclusion des patients indemnisés ou en litige, et celle de l’épisode dépressif caractérisé en cours, écartent une part importante des patients suivis en France. | |
Les résultats
| Critère | Résultat |
|---|---|
| Comparaison de premier rang | Effet moyen des deux doses, p=0,90 |
| ConstatLa procédure préspécifiée testait d’abord l’effet moyen des deux bras de brexpiprazole contre la sertraline seule, avant de descendre aux doses prises séparément. Ce test est nul, et c’est lui qui commande l’arrêt de la hiérarchie. | |
| Critère principal, brexpiprazole 2 mg | +1,03 point de CAPS-5 (−2,09 à 4,16), p=0,52 |
| ConstatLe signe est positif, c’est-à-dire en défaveur de l’association : ce bras s’améliore très légèrement moins que la sertraline seule. La borne la plus favorable de l’intervalle de confiance, −2,09 point, reste loin des 5 points visés. | |
| Critère principal, brexpiprazole 3 mg | −0,71 point de CAPS-5 (−3,88 à 2,46), p=0,66 |
| ConstatLe signe s’inverse, dans le sens de l’association cette fois, avec une amplitude tout aussi négligeable et une borne favorable à −3,88 point. Deux estimations de sens opposé pour deux doses censées produire un effet croissant : c’est le profil attendu d’une absence d’effet, et non celui d’un effet trop faible pour être détecté. | |
| Amplitude de l’amélioration | −16,5, −18,3 et −17,6 points de CAPS-5 |
| ConstatLes trois bras s’améliorent nettement et de façon superposable, depuis un score moyen de 37,9 à 39,3 à la randomisation. S’y ajoute une baisse de 8,8 points survenue pendant la seule semaine de placebo préalable. Cette amélioration ne peut pas être attribuée à la sertraline : sans bras placebo pur, l’évolution spontanée, la régression vers la moyenne et les effets non spécifiques du suivi ne sont pas séparables de l’effet du médicament. | |
| Tailles d’effet | d de Cohen de −0,11 à 0,17, sauf un critère |
| ConstatSur le critère principal, ses quatre sous-scores, l’impression clinique globale, l’auto-questionnaire de symptômes et les deux sous-échelles d’anxiété et de dépression, aucune taille d’effet n’atteint 0,20, seuil conventionnel de l’effet faible. La seule valeur qui s’en détache est celle du fonctionnement psychosocial à 3 mg, d=0,36. La cohérence entre critères est ici plus informative que chaque valeur prise isolément. | |
| Hiérarchie de test | Arrêtée au premier niveau |
| ConstatLe critère principal n’étant pas atteint, la procédure préspécifiée s’interrompt : les deux critères secondaires clés qui suivaient, impression clinique globale puis fonctionnement psychosocial, perdent leur statut confirmatoire. Les valeurs de p qui apparaissent ensuite sont nominales et non protégées contre la multiplicité. | |
| Fonctionnement psychosocial, bras 3 mg | −8,83 points (−15,82 à −1,85), p nominal 0,013 |
| ConstatIl s’agit du dernier échelon de la hiérarchie, privé de sa protection par l’arrêt de celle-ci, et non d’un critère resté d’emblée hors hiérarchie. L’échelle va de 0, retentissement minimal, à 100 : la valeur négative est donc favorable à l’association. Elle porte sur une auto-évaluation, mesurée de l’inclusion à la semaine 12 et non à la semaine 10, sur des effectifs plus faibles que le critère principal, 94 à 98 par bras. Elle n’est pas retrouvée dans le bras 2 mg, où la différence est de −4,16 point, p=0,23. Elle justifie une hypothèse, pas une décision. | |
| Taux de réponse CAPS-5 | 69,1 % contre 60,0 %, p nominal 0,043 à 3 mg |
| ConstatDeuxième résultat nominalement significatif de l’essai, sur un critère « autre », défini par une amélioration d’au moins 30 % depuis la semaine 1 et analysé sur dernière observation reportée. Le rapport de réponse est de 1,21, intervalle de confiance de 1,00 à 1,46, borne inférieure au ras du seuil. À 2 mg, 62,9 % et p=0,52. Aucune correction de multiplicité n’a été appliquée à ces critères. | |
| Tolérance | Aucun signal de sécurité nouveau rapporté |
| ConstatEffets indésirables émergents chez 51,4 %, 48,3 % et 51,2 % des participants sous 2 mg, 3 mg et sertraline seule. Arrêts pour effet indésirable : 2,7 %, 4,4 % et 4,7 %. Un décès, par noyade accidentelle dans une baignoire, jugé sans lien avec le traitement. Les effets les plus fréquents, nausée, céphalée et diarrhée, sont ceux de la sertraline et se répartissent également entre les bras. | |
| Poids et effets moteurs | Prise de poids et akathisie plus fréquentes sous association |
| ConstatVariation moyenne de poids de +0,8 kg à 2 mg, +0,9 kg à 3 mg et −0,4 kg sous sertraline seule. Une prise d’au moins 7 % du poids concerne 9,2 %, 8,0 % et 4,1 % des participants. Effets indésirables extrapyramidaux : 9,2 %, 6,7 % et 4,7 %. Akathisie : 3,8 %, 3,3 % et 1,2 %. Absence de signal nouveau ne veut donc pas dire absence d’effets indésirables, et onze semaines ne disent rien du risque métabolique ou moteur au long cours. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Processus de randomisation | Blocs fixes de 3, stratifiée sur deux facteurs |
| ConstatSéquence générée par ordinateur, fournie par le promoteur, attribution en aveugle, stratification sur le centre et sur le statut d’enrichissement. Le tableau des caractéristiques à l’inclusion ne montre pas de déséquilibre notable entre les trois bras : âge, sexe, origine, ancienneté du traumatisme, nature du traumatisme index, antécédents de traitement et scores initiaux sont superposables. | |
| Écarts au protocole prévu | Aveugle maintenu, doses non modifiables |
| ConstatLe plan à doses fixes supprime le risque de levée d’aveugle par la titration, mais interdit l’ajustement individuel. Ce choix protège la validité interne au prix direct de la validité externe. Deux amendements sont déclarés, l’un requalifiant les critères secondaires non clés, l’autre ramenant l’objectif d’inclusion de 733 à 585 participants en raison de la pandémie. | |
| Données manquantes | Environ 34 % de sorties d’étude |
| ConstatLes taux d’achèvement sont de 66,0 %, 66,5 % et 65,5 %, donc équilibrés. Ce niveau est habituel dans les essais de cette durée dans cette pathologie, il reste élevé dans l’absolu. Le modèle mixte suppose des données manquantes aléatoires conditionnellement aux observations, hypothèse invérifiable. La perte est plus marquée encore sur le fonctionnement psychosocial, mesuré à la semaine 12. | |
| Mesure du critère de jugement | CAPS-5 en hétéro-évaluation, aveugle |
| ConstatLa CAPS-5 est l’instrument de référence dans le domaine, administré par un clinicien maintenu en aveugle. La version utilisée porte sur la semaine écoulée après l’inclusion. Le point de départ du changement est bien la randomisation en semaine 1, et non l’inclusion : les 8,8 points gagnés pendant la semaine de placebo ne sont donc pas comptés dans l’amplitude rapportée. | |
| Sélection du résultat rapporté | Hiérarchie préspécifiée et respectée |
| ConstatProtocole et plan d’analyse statistique sont déposés et accessibles publiquement, l’essai est enregistré sous le numéro NCT04174170. Les deux résultats nominalement positifs sont présentés comme tels, ce qui est la conduite attendue et rarement observée. | |
| Conflits d’intérêts | Promoteurs propriétaires des données |
| ConstatHuit auteurs sur neuf sont employés des deux promoteurs, Otsuka et Lundbeck, qui financent l’essai et déclarent être intervenus à chaque étape jusqu’à la décision de soumettre. Le risque d’allégeance est maximal sur le plan formel. Il se retourne ici en argument de crédibilité, puisque le résultat va contre l’intérêt commercial du produit. | |
Niveau de preuve
Ce que l’essai démontre : dans une population d’adultes américains dont l’analyse d’efficacité exclut les répondeurs à une semaine de placebo, débuter simultanément du brexpiprazole à doses fixes de 2 ou 3 mg par jour et de la sertraline 150 mg par jour ne produit pas, à dix semaines, le gain de 5 points de CAPS-5 pour lequel l’essai était dimensionné. Le calcul d’effectif visait au moins 80 % de puissance pour cette différence de 5 points, écart type de 14, avec 375 participants analysables, et au moins 90 % de puissance pour la comparaison de premier rang portant sur l’effet moyen des deux doses. Les deux estimations sont de sens opposé, de magnitude négligeable, et leurs intervalles de confiance excluent le gain visé, la borne la plus favorable étant de 3,88 point à 3 mg et de 2,09 point à 2 mg. La confiance est élevée sur ce point.
Ce que l’essai ne démontre pas, et c’est là que la symétrie doit être tenue : l’absence de différence significative n’est pas une preuve d’équivalence. L’essai n’a jamais été construit pour cela, il ne comporte ni marge de non-infériorité ni test d’équivalence préspécifié, et ses intervalles de confiance laissent place à un bénéfice de quelques points, dans un sens comme dans l’autre. Ce que l’on peut dire, à ce stade, c’est que le bénéfice additionnel visé est écarté et qu’un bénéfice résiduel de faible amplitude ne l’est pas. Ce que l’essai suggère, sans plus, ce sont deux signaux concordants dans le bras 3 mg, sur le fonctionnement psychosocial et sur le taux de réponse, tous deux nominaux et non protégés contre la multiplicité, dont le second dépasse à peine le seuil.
Ce que l’essai ne permet pas d’exclure : un effet chez les patients qui s’améliorent d’emblée, écartés de l’analyse par le critère d’enrichissement, donc chez une part importante des patients de consultation courante ; un effet obtenu par titration individuelle, puisque les deux essais antérieurs à dose souple étaient positifs et que les analyses post hoc des auteurs n’ont pas trouvé l’origine de la divergence ; un effet au-delà de dix semaines ; un effet chez les patients déprimés, exclus du protocole ; un effet dans des sous-groupes que la puissance de l’essai ne permet pas d’explorer. Enfin, le plan à trois bras ne dit rien de l’efficacité du brexpiprazole employé seul, qui n’était pas testée ici, ni de celle de la sertraline, présente dans les trois bras. Il ne s’agit pas d’un essai contre placebo, et l’amélioration commune aux trois bras ne peut être portée au crédit d’aucun traitement.
Relèvent enfin de l’opinion d’expert, et non de cet essai : l’hypothèse selon laquelle la titration souple expliquerait la divergence entre les trois essais du programme, la lecture des auteurs selon laquelle l’ensemble du programme témoignerait d’un effet cohérent de l’association, et l’idée que ce résultat vaudrait pour l’ensemble des antipsychotiques de seconde génération employés en adjonction dans cette indication. Aucune des trois n’est établie par les données présentées.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Bon, moi je ne démarre pas cette association dans un stress post-traumatique, c’est réglé. Une phase 3 propre, plus de cinq cents patients, et les deux courbes se collent à celle de la sertraline seule. Ce qui me chiffonne, c’est que les deux essais d’avant, à dose souple, étaient positifs, et que personne ne sait dire pourquoi. Donc je ne prescris pas, mais je ne classe pas le dossier non plus. »
Traduction pour la pratique : il n’y a aucune raison, aujourd’hui, de débuter d’emblée du brexpiprazole à doses fixes avec un inhibiteur de recapture dans cette indication. Ce n’est pas pour autant la démonstration que la molécule est inerte dans le trouble : c’est la démonstration que ce schéma-là, dans cette population-là, n’apporte rien de mesurable à dix semaines.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas débuter l’association à doses fixes. Cet essai ne fournit aucun argument pour associer d’emblée du brexpiprazole 2 ou 3 mg par jour à la sertraline. Le raisonnement transposé de la dépression résistante ne tient pas ici.
- Ne pas transposer ce résultat au répondeur partiel. Les patients déjà sous sertraline efficace étaient exclus de l’essai, qui n’a donc pas testé l’adjonction chez un patient stabilisé sous inhibiteur de recapture. Il n’y a pas davantage d’argument pour cette pratique, il y a une absence de données.
- Reprendre les fondamentaux avant d’ajouter une molécule. Durée et dose réellement reçues, observance, comorbidité addictive ou dépressive, sommeil, et surtout accès à une psychothérapie structurée du trauma, qui reste la ligne de fond des recommandations internationales.
- Savoir quoi répondre à un patient déjà sous cette association. Un patient stabilisé n’a pas à être déstabilisé par la lecture d’un essai négatif. La conduite raisonnable est de réévaluer le bénéfice individuel perçu, de discuter une décroissance si rien n’est identifiable, et de ne pas arrêter dans l’urgence.
- Surveiller ce qui reste vrai quoi qu’il arrive. Chez un patient exposé à un antipsychotique de seconde génération, le suivi métabolique, pondéral et moteur ne dépend pas de l’efficacité constatée. Dans cet essai même, la prise de poids d’au moins 7 % et les effets extrapyramidaux étaient deux fois plus fréquents sous association.
- Retenir la leçon de méthode. Deux essais positifs suivis d’un essai confirmatoire négatif, c’est le déroulement normal d’un programme de développement, pas une anomalie. Cela invite à la prudence devant tout signal précoce, y compris quand il vient d’essais randomisés.
- La conduite à tenir est détaillée dans l’arbre décisionnel de la dépression de l’adulte selon NICE.
Rappel de contexte réglementaire, arrêté au 13 août 2026 et à vérifier avant toute reprise. Autorisation de mise sur le marché, commercialisation effective et remboursement sont trois questions distinctes, et une réponse à l’une ne vaut pas réponse aux deux autres. Le brexpiprazole dispose d’une autorisation de mise sur le marché européenne centralisée depuis le 26 juillet 2018, dont l’indication actuelle est le traitement de la schizophrénie chez l’adulte et chez l’adolescent à partir de 13 ans. En France, la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé a conclu, dans son avis du 19 novembre 2025, à un service médical rendu insuffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale dans cette indication, et à un avis défavorable à l’inscription. La molécule ne dispose d’aucune indication dans l’état de stress post-traumatique, ni en Europe ni aux États-Unis, où, selon la publication elle-même, l’association du brexpiprazole et de la sertraline n’est pas approuvée par la FDA dans l’état de stress post-traumatique au moment de sa rédaction. Une prescription en dehors des indications autorisées reste juridiquement possible en France, dans le cadre fixé par l’article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, en l’absence de spécialité comparable disposant d’une autorisation, avec information du patient, mention « Prescription hors autorisation de mise sur le marché » sur l’ordonnance et motivation dans le dossier médical. Cet essai ne fournit aucun élément pour envisager ce recours dans cette indication. La sertraline, de son côté, porte l’état de stress post-traumatique parmi les indications de son résumé des caractéristiques du produit en France.
Questions fréquentes
Cet essai prouve-t-il que le brexpiprazole est inefficace dans l’état de stress post-traumatique ?
Non. Il établit que son association d’emblée, à doses fixes de 2 ou 3 mg par jour, à la sertraline 150 mg par jour n’apporte pas de bénéfice mesurable à dix semaines, dans une population dont l’analyse exclut les répondeurs à une semaine de placebo. La molécule employée seule n’a pas été testée ici, une administration à dose ajustée non plus, et une absence de différence significative ne se lit jamais comme une preuve d’absence d’effet.
Pourquoi le comparateur n’est-il pas un placebo ?
Parce que la question posée est celle de l’association, pas celle de l’efficacité propre du brexpiprazole. Les trois bras reçoivent 150 mg de sertraline. La conséquence doit être tenue jusqu’au bout : l’amélioration de 16,5 à 18,3 points observée dans tous les bras ne démontre pas l’efficacité de la sertraline, puisque l’évolution spontanée et les effets non spécifiques du suivi ne sont pas isolés. La semaine de placebo préalable avait d’ailleurs déjà fait baisser le score de 8,8 points.
Comment expliquer que deux essais antérieurs aient été positifs ?
Aucune explication n’est établie. Les auteurs déclarent avoir mené de multiples analyses post hoc, sur la méthodologie comme sur les caractéristiques des patients, sans trouver de cause claire. Les hypothèses avancées, titration individuelle permettant d’atteindre une exposition efficace, différence de population, régression vers la moyenne ou simple variabilité entre essais, sont plausibles et non départagées. C’est une question ouverte, et la présenter comme tranchée dans un sens ou dans l’autre serait une faute de lecture.
Le résultat positif sur le fonctionnement psychosocial est-il exploitable ?
Pas comme argument de prescription. Il occupait le dernier échelon de la hiérarchie de test, laquelle s’est arrêtée dès le critère principal : sa valeur de p n’est donc plus protégée contre la multiplicité. Il repose sur une auto-évaluation mesurée à la semaine 12, sur des effectifs réduits, et il n’est pas retrouvé dans le bras 2 mg. Il peut légitimement nourrir une hypothèse pour un essai ultérieur dédié, rien de plus.
Faut-il arrêter le traitement chez un patient qui va bien sous cette association ?
Un essai de groupe ne dicte pas une conduite individuelle. La démarche raisonnable est de réévaluer avec le patient ce qui est attribuable au traitement, d’envisager une décroissance progressive si aucun bénéfice n’est identifiable, en tenant compte du risque d’effets indésirables d’un traitement dont le bénéfice additionnel n’est pas démontré, et de maintenir la surveillance métabolique tant que l’exposition se poursuit.
Bibliographie commentée
Étude source. Davis LL, Behl S, Lee D, Zeng H, Skubiak T, Weaver S, Hefting N, Groes Larsen K, Hobart M. Fixed-Dose Brexpiprazole and Sertraline Combination Therapy for the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder: A Phase 3, Randomized Trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 2025 ; 45(6) : 580-589. DOI 10.1097/JCP.0000000000002076. PMID 40982703. Essai 072, enregistré sous NCT04174170, phase 3 randomisée en double aveugle, trois bras parallèles, 553 patients randomisés sur 95 centres américains sélectionnés. Apport : un résultat négatif de haut niveau de preuve sur une question de développement clinique, publié sans minimisation malgré une promotion industrielle. Limites : recrutement exclusivement américain, exclusion des répondeurs précoces de l’analyse d’efficacité, doses fixes non superposables aux essais antérieurs, contrôle des données par les promoteurs.
Essai 071, phase 3 à titration souple. Davis LL, Behl S, Lee D, et al. Brexpiprazole and Sertraline Combination Treatment in Posttraumatic Stress Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 2025 ; 82(3) : 218-227. DOI 10.1001/jamapsychiatry.2024.3996. Différence de −5,59 point de CAPS-5 en faveur de l’association, intervalle de confiance à 95 % de −8,79 à −2,38, p<0,001. Apport : l’essai jumeau du présent travail, conduit en parallèle, avec le même critère principal et un plan par ailleurs identique, à la posologie près. Limites : l’écart de résultat avec l’essai 072 reste sans explication établie, et la seule différence de plan documentée est le mode de posologie.
Essai 061, phase 2 à plan factoriel complet. Hobart M, Chang D, Hefting N, Davis LL. Brexpiprazole in Combination With Sertraline and as Monotherapy in Posttraumatic Stress Disorder: A Full-Factorial Randomized Clinical Trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 2025 ; 86 : 24m15577. DOI 10.4088/JCP.24m15577. Différence de −5,08 point de CAPS-5, intervalle de confiance à 95 % de −8,96 à −1,20, p=0,011. Apport : seul essai du programme comportant un bras de brexpiprazole en monothérapie, et seul dont l’analyse principale ne soit pas enrichie. Limites : phase 2, effectif plus faible, fenêtre d’ancienneté du traumatisme plus large, quinze ans contre neuf, ce qui limite la comparabilité directe avec les deux phases 3.
Instrument de mesure principal. Weathers FW, Bovin MJ, Lee DJ, et al. The Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5): Development and initial psychometric evaluation in military veterans. Psychological Assessment, 2018 ; 30(3) : 383-395. PMID 28493729. L’essai utilise les versions « mois écoulé » et « semaine écoulée » de l’instrument, diffusées par le National Center for PTSD. Apport : instrument de référence du domaine, bonnes propriétés psychométriques, hétéro-évaluation moins sensible à l’attente que l’auto-questionnaire. Limites : validation initiale conduite chez des vétérans, alors que la population de l’essai est civile à 99 % ; et il n’existe pas de seuil de pertinence clinique consensuel sur la variation du score total, ce qui rend l’interprétation d’une différence de quelques points dépendante de conventions plutôt que de données.
Documents réglementaires. Rapport européen public d’évaluation et résumé des caractéristiques du produit de Rxulti, Agence européenne des médicaments, autorisation de mise sur le marché du 26 juillet 2018. Avis de la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé sur Rxulti, 19 novembre 2025, service médical rendu insuffisant. Apport : ils fixent le périmètre des indications autorisées et le statut de prise en charge, seuls cadres opposables en pratique. Limites : ils ne préjugent pas de la commercialisation effective, qui relève de décisions distinctes, et ils portent sur la schizophrénie, non sur l’indication discutée ici.
Ce qui a été consulté. Références vérifiées le 13 août 2026 sur la version publiée, ainsi que sur les notices PubMed et éditeur des références citées. Le contenu numérique supplémentaire de l’étude source, tableaux S1 à S3 et figures S1 et S2, n’a pas pu être consulté : les liens de la publication y conduisent par un accès restreint. Aucune donnée de cette analyse n’en provient. Article soumis à une double lecture indépendante.