Publié le 1er septembre 2026, mis à jour le 17 septembre 2026
Lithium ou quétiapine en augmentation : le premier tête à tête sur douze mois
Health Technology Assessment · 2025 ; 29(12) : 1 à 118 · Kerr-Gaffney et al.
DOI 10.3310/YQVF5347
PMID 40350798
Scientifique 65
Éditorial 78
L’essentiel
L’essai LQD a randomisé 212 adultes en dépression résistante entre une augmentation par lithium et une augmentation par quétiapine, dans six établissements du NHS anglais, avec un suivi de 52 semaines. Sur les symptômes, la quétiapine devance le lithium : l’aire sous la courbe des différences vaut -68,36 (IC 95 % -129,95 à -6,76), avec un p de 0,0296, ce que les auteurs traduisent par un écart d’environ deux points de QIDS-SR à un an. Sur le second critère principal, le délai jusqu’à l’arrêt du traitement, la différence n’atteint pas le seuil : rapport de risque 0,72 (IC 95 % 0,47 à 1,09), p = 0,1196. L’échelle de dépression cotée par des évaluateurs en aveugle va dans le même sens à 52 semaines, sans résister à la correction pour tests multiples appliquée par les auteurs. L’analyse économique conclut à un meilleur rapport coût-efficacité pour la quétiapine, du point de vue du NHS comme du point de vue sociétal. L’essai reste ouvert et son critère symptomatique est auto-évalué, ce qui invite à parler d’un avantage probable plutôt que d’une supériorité établie.
Le contexte
Quand deux antidépresseurs ont échoué, la question suivante est presque toujours la même : qu’est-ce qu’on ajoute ? Le lithium et la quétiapine figurent tous deux dans les référentiels, avec des niveaux de preuve issus d’essais courts et surtout contre placebo. Le principal face à face antérieur portait sur six semaines et concluait à une non-infériorité. C’est ce vide que LQD vient combler, sur financement public du National Institute for Health and Care Research, référence 14/222/02, sans financement industriel de l’essai. Les liens d’intérêts individuels déclarés par les auteurs sont en revanche nombreux, honoraires, subventions et détentions d’actions comprises, et ils sont détaillés en fin d’article.
Le choix, en consultation, ne se joue pas que sur l’efficacité. Le lithium demande une surveillance biologique régulière, une vigilance rénale et thyroïdienne, une éducation du patient sur les situations de déshydratation. La quétiapine demande une surveillance métabolique et expose à la sédation et à la prise de poids. Un essai qui met les deux côte à côte sur un an répond donc à une question qu’aucun essai de huit semaines ne pose.
L’étude en un coup d’œil
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Population | Adultes en dépression résistante, NHS Angleterre |
| DétailCritères DSM-5, HAM-D à 17 items d’au moins 14 au dépistage, échec d’au moins deux traitements antidépresseurs conduits à dose adéquate dans l’épisode en cours, antidépresseur en cours à dose thérapeutique depuis au moins six semaines. Psychose et bipolarité exclues. N = 212, dont 107 dans le bras quétiapine et 105 dans le bras lithium. Âge moyen 42,4 ans, 54,2 % de femmes, 88,7 % de patients d’origine déclarée blanche. | |
| Bras comparés | Augmentation par lithium contre augmentation par quétiapine |
| DétailRandomisation 1 pour 1 sur la décision de prescrire, par blocs de taille variable via un service web centralisé, stratifiée sur la région, la sévérité de la dépression et la sévérité de la résistance, dans six établissements du NHS anglais. Après les vérifications de sécurité préalables, 95 des 107 patients du bras quétiapine ont reçu et débuté le traitement, contre 86 prescriptions et 84 initiations sur 105 dans le bras lithium. | |
| Critères principaux | Deux critères conjoints |
| DétailSymptômes dépressifs sur 52 semaines, mesurés chaque semaine par le QIDS-SR, questionnaire rempli par le patient. Et délai jusqu’à l’arrêt du traitement attribué, toutes causes confondues. Chacun est testé au seuil bilatéral de 5 %, sans partage du risque de première espèce entre les deux. | |
| Design | Essai randomisé pragmatique ouvert, multicentrique |
| DétailNiveau de preuve Oxford 1b pour le design, essai randomisé individuel de phase 4, avec la réserve d’un plan ouvert. Analyse économique intégrée, en perspective NHS et services sociaux, et en perspective sociétale. Enregistrement ISRCTN16387615, protocole publié en 2017, monographie de 118 pages en accès libre. | |
Les résultats
La valeur de p du critère symptomatique. Un résultat qui passe le seuil sans grande marge, sur un critère rempli par des patients qui savaient quel traitement ils prenaient.
| Résultat | Valeur |
|---|---|
| Symptômes sur 52 semaines | Aire sous la courbe des différences -68,36 (IC 95 % -129,95 à -6,76), p = 0,0296 |
| LectureEn faveur de la quétiapine. La métrique cumule l’écart sur toute l’année et ne parle pas d’elle-même, mais les auteurs la traduisent : à 52 semaines, le QIDS-SR moyen est de 12,1 dans le bras quétiapine contre 14,1 dans le bras lithium, soit deux points, qu’ils tiennent pour cliniquement significatifs entre deux traitements actifs. | |
| Délai jusqu’à l’arrêt | Médiane 365 jours contre 212 jours, rapport de risque 0,72 (IC 95 % 0,47 à 1,09), p = 0,1196 |
| LectureNon significatif. Parmi les patients qui ont réellement débuté le traitement, 38,9 % l’ont arrêté sous quétiapine contre 50,0 % sous lithium, soit 34,6 % et 40,0 % rapportés aux effectifs randomisés. Ce critère ne dépend pas de l’aveugle, et il ne confirme pas le premier. | |
| Coût-efficacité | En faveur de la quétiapine dans les deux perspectives |
| LectureEn perspective NHS, la quétiapine domine : coût inférieur de 472,32 £ (IC 95 % -1111,12 à 166,47) et gain de 0,074 QALY, avec une probabilité de 0,99 d’être l’option coût-efficace au seuil de 20 000 £ par QALY retenu par le NICE. En perspective sociétale, elle coûte davantage mais reste coût-efficace, probabilité 0,91. Les résultats économiques héritent des mêmes limites que les résultats cliniques dont ils dérivent. | |
| Tolérance | 32 événements indésirables graves, dont 1 jugé possiblement lié au traitement |
| LectureCes 32 événements concernent 18 patients, 15 événements dans le bras quétiapine et 17 dans le bras lithium. Le seul jugé possiblement lié survient sous lithium. Poids, pression artérielle et échelle d’effets indésirables ne diffèrent pas entre les bras, mais les effets ayant motivé un arrêt n’ont pas été recueillis dans le détail, et un essai de cette taille ne permet pas de départager les profils de tolérance. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Randomisation | Faible risque |
| ConstatRandomisation par blocs de taille variable, séquence gérée par un service web d’unité d’essais cliniques, stratification sur trois facteurs. Essai enregistré sous ISRCTN16387615, protocole publié en 2017 avant l’analyse, monographie de 118 pages en accès libre. La transparence est ici au dessus de la moyenne du domaine. | |
| Aveugle et mesure | Risque élevé |
| ConstatC’est le point qui commande toute la lecture. Un essai ouvert dont le critère symptomatique principal est rempli par le patient additionne deux sources d’attente qui vont dans le même sens. Deux garde-fous existent pourtant : la MADRS et l’impression clinique globale ont été cotées par des évaluateurs en aveugle, et les statisticiens l’étaient aussi. La MADRS à 52 semaines penche du même côté, 2,98 points en faveur de la quétiapine (IC 95 % -5,87 à -0,09, p = 0,0435), mais aucun critère secondaire ne survit à la correction pour tests multiples appliquée par les auteurs à un taux de faux positifs de 5 % ou de 10 %. | |
| Données manquantes | Contrastées |
| ConstatSur le délai d’arrêt, une seule donnée manquante, soit 0,5 % de l’effectif. Sur le QIDS-SR, 19,6 % et 16,2 % de manques à 8 semaines, 25,2 % et 39,0 % à 26 semaines, 28,0 % et 35,2 % à 52 semaines, quétiapine puis lithium, moins que les 40 % anticipés au calcul d’effectif. Les manques sont en revanche importants sur plusieurs critères secondaires et plus fréquents dans le bras lithium, ce qui ouvre un risque de biais de mesure que les auteurs signalent. Modèles mixtes sous hypothèse de données manquantes au hasard, avec analyses de sensibilité explorant les écarts à cette hypothèse. | |
| Précision | Intervalle large |
| ConstatLa borne de l’intervalle la plus proche de zéro vaut -6,76, pour une estimation ponctuelle de -68,36. Avec deux critères principaux et un seul atteint, la robustesse du signal reste limitée. L’analyse de sensibilité montre toutefois que le résultat ne bascule que si l’on suppose une dégradation d’au moins 0,2 point du QIDS-SR dans le seul bras quétiapine, hypothèse que les auteurs jugent forte. | |
| Adéquation de la conclusion | Nuancée |
| ConstatLe résumé conclut au conditionnel, la quétiapine peut être l’option la plus efficace, et les limites sont exposées, absence d’aveugle en tête. Le résumé scientifique est plus affirmatif et parle de supériorité de la quétiapine sur les symptômes et sur le rapport coût-efficacité, alors qu’un seul des deux critères principaux est atteint. | |
Niveau de preuve
Ce qu’on peut tenir pour acquis : les deux stratégies sont utilisables sur un an, avec un taux d’arrêt élevé dans les deux bras, 38,9 % sous quétiapine et 50,0 % sous lithium parmi ceux qui débutent le traitement, ce qui est en soi une information de consultation. Ce qu’on peut tenir pour probable : un avantage symptomatique de la quétiapine sur douze mois, cohérent entre le critère auto-évalué, l’échelle cotée en aveugle et le fonctionnement social. Ce qu’on ne peut pas tenir pour démontré : que cet avantage soit assez solide pour renverser un premier choix. Un critère conjoint atteint et l’autre non, sur un essai ouvert à critère principal auto-évalué, avec des critères secondaires qui ne passent pas la correction pour tests multiples, cela fait un signal sérieux, pas une preuve définitive.
Et la symétrie s’applique. L’absence de différence sur le délai d’arrêt ne démontre pas que les deux stratégies se valent sur ce plan : l’essai n’était dimensionné que pour détecter un écart large, 70 % contre 50 % de patients encore sous traitement à un an, et l’écart observé est plus petit que celui-là.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Enfin quelqu’un les a comparés sur un an, c’est déjà énorme. Après, essai ouvert, questionnaire rempli par le patient, et le critère dur, l’arrêt du traitement, ne bouge pas. L’échelle cotée en aveugle va dans le même sens, mais elle ne tient pas la correction statistique. Moi je continue de choisir sur le profil du patient et sur ce qu’il acceptera de surveiller. »
Traduction pour la pratique : l’essai penche d’un côté sans trancher, il rend le choix mieux informé. Il donne surtout un ordre de grandeur du taux d’abandon à un an, chiffre qu’on peut annoncer au patient au moment de décider.
Ce que vous pouvez en faire
- Annoncer au patient, dès l’instauration, qu’environ quatre patients sur dix sous quétiapine et un sur deux sous lithium arrêtent leur augmentation dans l’année parmi ceux qui la débutent. Cette information change la conversation.
- Ne pas changer de première intention sur la seule foi de cet essai. Le signal en faveur de la quétiapine est cohérent d’une mesure à l’autre, mais il repose sur un plan ouvert et il ne s’accompagne pas d’un avantage significatif sur le maintien du traitement.
- Continuer d’arbitrer sur le terrain habituel : antécédents, comorbidités métaboliques, fonction rénale et thyroïdienne, tolérance à la sédation, capacité à tenir une surveillance biologique.
- Vérifier le statut de l’indication avant de prescrire. Dans le contexte britannique de l’essai, la quétiapine à libération prolongée est le seul antipsychotique atypique autorisé en augmentation dans la dépression résistante, et la situation réglementaire française doit être vérifiée molécule par molécule.
- Se souvenir que l’argument économique de l’essai est calculé dans le système britannique, en livres sterling et au seuil de 20 000 £ par année de vie ajustée sur la qualité retenu par le NICE. Il ne se transpose pas tel quel.
- La surveillance pratique est outillée par le simulateur du risque QT des associations de psychotropes.
Questions fréquentes
Faut-il préférer la quétiapine au lithium après cet essai ?
Non, pas sur cette seule base. Un des deux critères principaux est atteint, l’autre non. L’évaluation clinicienne en aveugle penche du même côté à un an, mais elle ne résiste pas à la correction pour tests multiples, et l’essai était ouvert.
Pourquoi ne pas avoir fait un essai en aveugle ?
Parce que l’essai est pragmatique : les auteurs ont choisi un plan ouvert pour refléter la pratique réelle autant que possible. Le lithium impose des dosages sanguins répétés, avec une cible de 0,4 à 1,0 mmol/l en début de traitement, ce qui rend un aveugle sur douze mois difficilement praticable. Le prix de ce choix est celui qu’on vient de décrire.
Que retenir du taux d’arrêt ?
Qu’il est élevé dans les deux bras et qu’il constitue peut-être le résultat le plus directement utilisable de l’essai. Les effets indésirables et la réponse clinique insuffisante en sont les deux motifs principaux. Une augmentation qui n’est pas tenue n’est pas une augmentation.
Le résultat économique est-il transposable en France ?
Pas directement. Les prix, les modalités de suivi, les coûts d’hospitalisation et le seuil de disposition à payer diffèrent. La méthode est instructive, le chiffre ne l’est pas.
Bibliographie commentée
Étude source. Kerr-Gaffney J, Zenasni Z, Goldsmith K, Yaziji N, Jin H, Colasanti A, Geddes J, Kessler D, McAllister-Williams RH, Young AH, Barrera A, Marwood L, Taylor RW, Tee H, Cleare AJ, pour le LQD Study Group. Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression in adults: LQD a pragmatic randomised controlled trial. Health Technology Assessment, 2025, volume 29, numéro 12, pages 1 à 118. DOI 10.3310/YQVF5347. PMID 40350798, identifiant établi au registre PubMed le 1er septembre 2026. Financement National Institute for Health and Care Research, programme Health Technology Assessment, référence 14/222/02, sans financement industriel de l’essai. Enregistrement ISRCTN16387615. Protocole publié en 2017 dans BMC Psychiatry par Marwood et al. Liens d’intérêts déclarés par les auteurs : détention d’actions AstraZeneca et GSK pour la première auteure, honoraires de consultation ou de conférence versés par plusieurs laboratoires à deux des auteurs seniors, deux auteurs salariés et actionnaires de COMPASS Pathways, subventions publiques et caritatives multiples pour les autres.
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