Publié le 13 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Psilocybine dans la dépression résistante : l’essai EPIsoDE n’atteint pas son critère principal
JAMA Psychiatry · 2026 · 83(5):448-460 · Mertens et al.
DOI 10.1001/jamapsychiatry.2026.0132
PMID 41848690
Scientifique 77
Éditorial 80
L’essentiel
L’essai allemand EPIsoDE a randomisé 144 adultes en dépression résistante, en triple aveugle, avec un financement fédéral. Le critère principal, la réponse sur l’échelle de Hamilton à 17 items à la sixième semaine, n’est pas atteint : 17,0 % sous psilocybine 25 mg, 12,5 % sous psilocybine 5 mg, 10,6 % sous nicotinamide, rapport de cotes ajusté de 1,73 pour la comparaison 25 mg contre nicotinamide, intervalle de confiance à 95 % de 0,53 à 6,23, valeur de p de 0,19. Le critère secondaire clé, la variation du score de Hamilton à six semaines, est en faveur de la psilocybine, avec une différence estimée de 4,60 points, intervalle de confiance à 95 % de 2,18 à 7,01. Cette divergence entre critère principal et critère secondaire ne se tranche pas en retenant le second. Deux éléments structurent la lecture : parmi les participants ayant reçu 25 mg, 86 % ont correctement supposé avoir reçu la dose élevée, et l’idéation suicidaire a été rapportée comme événement indésirable plus souvent les jours de prise, 4 % des administrations de 25 mg contre 1 à 2 % des administrations comparatrices. Les auteurs qualifient eux-mêmes l’essai d’inconclusif. Sa valeur tient aujourd’hui à ses données de sécurité et à sa méthode.
Le contexte
La psilocybine occupe depuis quelques années une place inhabituelle dans le débat, où l’attente publique a précédé la démonstration. Les auteurs rappellent que les données antérieures sont limitées par des effectifs souvent modestes, une pharmacovigilance insuffisante, un démasquage fonctionnel et des effets d’attente. Un essai de plus grande taille existe pourtant dans la même indication, celui de Goodwin et collaborateurs publié en 2022 dans le New England Journal of Medicine avec 233 participants : EPIsoDE n’est donc pas le plus grand essai du champ, il en est l’un des plus complets sur le plan méthodologique.
Sa particularité tient à trois choix : un aveugle porté à trois niveaux, investigateur, participant et cotateur, une architecture à quatre bras permettant de comparer des schémas de dose, et une garantie éthique selon laquelle tous les participants recevaient au moins une dose de 25 mg au cours de l’essai. L’évaluation formelle de l’intégrité de l’aveugle, rarement rapportée dans ce champ, en constitue l’apport le plus original.
L’étude en un coup d’œil
| Population | |
| 144 adultes de 25 à 65 ans en dépression résistante modérée à sévère, définie par un score d’au moins 17 sur l’échelle de Hamilton à 17 items lors du dépistage et par l’absence d’amélioration adéquate malgré au moins deux traitements antidépresseurs de classes pharmacologiques différentes, conduits chacun au moins six semaines à dose efficace minimale dans l’épisode en cours. Toute médication monoaminergique devait être arrêtée au moins deux semaines avant la première prise, cinq semaines pour la fluoxétine. Score de Hamilton moyen à l’inclusion 22,1, âge moyen 42,6 ans, 59 % d’hommes, 98 % de participants blancs, 89 % naïfs de psychédéliques. | |
| Intervention | |
| Psilocybine orale de synthèse, deux prises espacées de six semaines, encadrées par un programme psychothérapeutique structuré de sept séances de préparation et d’intégration, soit quatorze heures, deux thérapeutes présents, séance de prise de six à huit heures suivie d’une nuit d’hospitalisation. | |
| Bras de randomisation | |
| Quatre bras, ratios 2:2:1:1 : nicotinamide 100 mg puis psilocybine 25 mg ; psilocybine 5 mg puis 25 mg ; psilocybine 25 mg puis 5 mg ; psilocybine 25 mg deux fois. Jusqu’au critère principal, la comparaison porte donc sur trois niveaux, 25 mg contre 5 mg contre nicotinamide, avec 48 participants par niveau. | |
| Comparateurs | |
| Deux comparateurs distincts. Le nicotinamide 100 mg a remplacé la niacine, non autorisée dans l’Union européenne, et les auteurs précisent qu’il produit moins d’effets aigus et fonctionne largement comme un placebo inerte. C’est la psilocybine 5 mg qui joue le rôle de comparateur actif, retenue comme dose non thérapeutique produisant de légers effets subjectifs. | |
| Critère principal | |
| Réponse, définie par une réduction d’au moins 50 % du score de Hamilton à 17 items, six semaines après la première prise et un jour avant la seconde. Test en ordre fixe préspécifié : 25 mg contre nicotinamide d’abord, puis 25 mg contre 5 mg, ce second test conditionné par le succès du premier. | |
| Critères secondaires clés | |
| Variation du score de Hamilton depuis l’inclusion à six semaines, variation et réponse sur l’inventaire de dépression de Beck à six semaines. L’impression clinique globale et l’échelle de fonctionnement global sont des critères exploratoires. | |
| Design | |
| Essai contrôlé randomisé de phase 2b, triple aveugle, à l’initiative des investigateurs, promu par le Central Institute of Mental Health de Mannheim, conduit dans deux centres universitaires allemands, Mannheim et la Charité de Berlin, chacun ayant randomisé 72 participants, de juin 2021 à février 2024. Enregistrement NCT04670081 et EudraCT 2019-003984-24. |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Critère principal | Non atteint |
| Constat17,0 % contre 10,6 %, rapport de cotes ajusté de 1,73, intervalle de confiance à 95 % de 0,53 à 6,23, p égal à 0,19. Le test hiérarchique s’arrête là : la comparaison 25 mg contre 5 mg, rapport de cotes de 1,52, intervalle de 0,47 à 4,85, n’a plus de valeur confirmatoire. | |
| Intégrité de l’aveugle | Compromise |
| ConstatParmi les participants ayant reçu 25 mg, 86 % ont correctement supposé avoir reçu la dose élevée, avec une certitude moyenne de 77,6 %. Sur l’ensemble des participants, 74 % ont correctement identifié avoir reçu de la psilocybine. Du côté des thérapeutes, la dose de 25 mg a été correctement identifiée dans 82 % des cas. L’aveugle des cotateurs n’a pas été évalué. | |
| Divergence entre critères | À interpréter |
| ConstatLe critère principal est négatif tandis que le critère secondaire clé, continu, est favorable. Retenir le second reviendrait à choisir le résultat après l’avoir vu. Les auteurs le reconnaissent et appellent explicitement à une interprétation prudente. | |
| Signal de sécurité | Présent |
| ConstatIdéation suicidaire rapportée comme événement indésirable les jours de prise dans 4 % des administrations de 25 mg contre 1 à 2 % des administrations comparatrices. Quatre événements indésirables graves au total, dont deux jugés liés à la psilocybine 25 mg. | |
| Origine du financement | Publique |
| ConstatSubvention 01EN2006 A/B du ministère fédéral allemand de l’Éducation et de la Recherche, publication en accès libre financée par le Centre allemand pour la santé mentale. Les financeurs déclarent n’avoir joué aucun rôle dans la conduite ni dans la décision de publier. Le protocole prévoyait par ailleurs un financement complémentaire par des investisseurs privés et des donateurs de la MIND Foundation, et de nombreux auteurs déclarent des liens personnels avec le secteur. | |
| Puissance statistique | Surestimée |
| ConstatLe calcul d’effectif reposait sur des taux de réponse attendus de 50 %, 20 % et 10 % pour 25 mg, 5 mg et nicotinamide, soit 43 sujets par bras portés à 48 pour anticiper 10 % de sorties, total 144. Les taux observés sont très inférieurs à l’hypothèse pour la psilocybine. Les auteurs mentionnent eux-mêmes cette surestimation de l’effet attendu comme une limite majeure, et signalent que le calcul ne reposait pas sur une différence minimale cliniquement importante préspécifiée, omission qu’ils qualifient de problématique pour un essai de phase 2b. | |
Les résultats
| Résultat | Valeur |
|---|---|
| Critère principal, réponse à la sixième semaine | 17,0 % contre 12,5 % et 10,6 % |
| Lecture8 répondeurs sur 47 sous 25 mg, 6 sur 48 sous 5 mg, 5 sur 47 sous nicotinamide. Rapport de cotes ajusté de 1,73, intervalle de confiance à 95 % de 0,53 à 6,23, p égal à 0,19. L’intervalle inclut l’absence d’effet, une réduction du taux de réponse et une multiplication par six de la cote de réponse. Le résultat est indécis, pas réfutatif. | |
| Critère secondaire clé, variation du score de Hamilton à six semaines | 4,60 points en faveur de la psilocybine 25 mg |
| LectureDifférence moyenne estimée contre nicotinamide, intervalle de confiance à 95 % de 2,18 à 7,01, p inférieur à 0,001. Contre la psilocybine 5 mg, 3,09 points, intervalle de 0,69 à 5,50, p égal à 0,02. Ces valeurs de p sont nominales et non corrigées : la procédure confirmatoire s’étant arrêtée au critère principal, elles ne contrôlent pas le risque de première espèce. | |
| Inventaire de dépression de Beck à six semaines | 23,4 % de réponse contre 10,6 % |
| LectureRésultats concordants avec l’échelle de Hamilton. Rapport de cotes contre nicotinamide de 2,64, intervalle de 0,87 à 9,05. Variation du score : 7,21 points en faveur du 25 mg, intervalle de 2,56 à 11,86. Critère auto-rapporté, donc directement exposé au démasquage. | |
| Réponse à la première semaine | 34,0 % contre 10,4 % et 6,4 % |
| Lecture16 répondeurs sur 47 sous 25 mg, rapport de cotes contre nicotinamide de 7,60, intervalle de 2,29 à 34,75. Critère secondaire préspécifié dans le plan d’analyse statistique. L’écart précoce est important, mais l’intervalle est très large et la question reste ouverte de savoir s’il s’agit d’un effet antidépresseur rapide ou d’un phénomène de rémanence postaiguë. | |
| Rémission à six semaines | 10,6 % contre 0 % et 2,1 % |
| LectureScore de Hamilton inférieur à 8. Effectifs de l’ordre de cinq patients : aucun rapport de cotes n’est interprétable à cette échelle. | |
| Effet centre | Réponse au nicotinamide : 0 % et 21,7 % |
| LectureAucun répondeur sur 24 sous nicotinamide dans le premier centre, 5 sur 23 dans le second. Le test de Breslow-Day donne des indices faibles de différence entre centres. Les auteurs classent cet effet centre parmi les limites et le disent inexpliqué. | |
| Évolution à douze semaines | Baisse de 7,50 points, tous groupes confondus |
| LectureIntervalle de confiance à 95 % de 6,31 à 8,69. Mesure prise après que tous les groupes ont reçu au moins une dose de 25 mg, ce qui supprime la comparaison. Aucune différence entre les quatre bras, aucune valeur de p rapportée, la seconde phase étant entièrement exploratoire. Ne peut pas être lue comme une preuve d’effet du traitement. | |
| Idéation suicidaire les jours de prise | 4 % contre 1 à 2 % |
| LectureSix administrations sur 160 de psilocybine 25 mg, une sur 72 de psilocybine 5 mg, une sur 48 de nicotinamide : les dénominateurs sont des administrations, non des patients. En parallèle, l’analyse par l’échelle de Columbia ne retrouve pas d’aggravation différentielle de l’idéation suicidaire jusqu’à la sixième semaine, 34,0 %, 33,3 % et 34,0 % selon les bras, p égal à 0,996. Les patients à risque suicidaire élevé étaient exclus. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Randomisation | Faible risque |
| ConstatBlocs permutés stratifiés sur le centre, générés par un outil en ligne géré de façon indépendante. Gélules de nicotinamide identiques formulées par la pharmacie de l’université de Mayence, étiquetage de traitement en aveugle. Caractéristiques initiales comparables entre groupes. | |
| Écarts au protocole et aveugle | Risque élevé |
| ConstatLe démasquage fonctionnel est mesuré et massif chez les participants et chez les thérapeutes. Il n’a pas été évalué chez les cotateurs, et les attentes des patients n’ont pas été mesurées : l’ampleur de l’effet d’attente sur les différences observées ne peut donc pas être déterminée, et les auteurs l’écrivent. Une analyse descriptive va toutefois à contre-courant de l’hypothèse la plus simple : parmi les participants ayant reçu 25 mg, le taux de réponse à six semaines est de 15,8 % chez ceux qui pensaient avoir reçu la dose élevée et de 33,3 % chez les six qui pensaient le contraire. Les auteurs en concluent que le démasquage de la première dose a joué un rôle négligeable sur les résultats de la sixième semaine, conclusion que la taille des sous-groupes rend fragile. | |
| Données manquantes | Faible risque |
| Constat143 des 144 randomisés ont reçu au moins une administration, 137 ont atteint le critère principal de façon conforme, 142 sont inclus dans l’analyse principale d’efficacité, avec des taux d’interruption comparables entre groupes. Estimande retenu : analyse sous traitement au sens de l’addendum ICH E9 (R1). Aucune imputation des valeurs manquantes, le taux de sortie restant sous le seuil de 10 % prévu. L’analyse de sensibilité en strate principale donne des résultats concordants, rapport de cotes de 1,92, intervalle de 0,55 à 7,73. | |
| Mesure du critère de jugement | Risque modéré |
| ConstatÉchelle de Hamilton en version allemande cotée par des investigateurs locaux formés, non impliqués dans la thérapie, le partage d’informations sur les séances de prise étant découragé. Ce dispositif limite le démasquage des cotateurs sans le documenter. Les auteurs relèvent en outre que l’échelle de Hamilton, centrée sur les symptômes somatiques, pourrait être moins sensible aux effets émotionnels et cognitifs de la psilocybine. | |
| Sélection du résultat rapporté | Risque modéré |
| ConstatLa coexistence d’un critère principal négatif et de secondaires favorables crée un risque de mise en avant sélective. La procédure de test confirmatoire a par ailleurs été modifiée pendant l’évaluation par les pairs, en s’écartant du plan d’analyse statistique déposé. À leur crédit, les auteurs publient le journal des modifications, rapportent les valeurs de p secondaires comme nominales et non corrigées, présentent la seconde phase comme entièrement exploratoire et qualifient l’essai d’inconclusif. | |
| Liens d’intérêts | Nombreux et déclarés |
| ConstatLe financement institutionnel est public, mais les déclarations personnelles sont abondantes : cofondateurs ou actionnaires d’OVID Health Systems, OVID Clinic Berlin, OVID Tagesklinik et de la MIND Foundation pour plusieurs auteurs dont le dernier auteur, soutiens d’études ou frais de déplacement de Beckley Psytech, MindMed, Compass Pathways, Cybin, honoraires de Takeda, Medice, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Johnson & Johnson, Lundbeck, Otsuka, Roche et ROVI. Ces liens sont déclarés hors du travail soumis. | |
| Validité externe | Limitée |
| ConstatÉchantillon socio-économiquement et ethniquement homogène, 98 % de participants blancs, 35 % de niveau postuniversitaire, biais d’autosélection probable. Comorbidités psychiatriques chez 78 % des participants, dont 19 % de troubles de la personnalité, ce que les auteurs eux-mêmes jugent inhabituellement élevé. Aucun suivi au-delà de douze semaines dans cette publication. Sont exclus les patients à risque suicidaire élevé ou à fonctionnement très altéré. | |
Ce que l’essai ne dit pas
Trois questions restent hors du champ de cet essai. La comparaison à un antidépresseur conventionnel n’a pas été conduite : aucune conclusion d’efficacité comparative n’est possible. La durabilité au-delà de douze semaines n’est pas rapportée ici, les évaluations à six et douze mois étant prévues au plan d’analyse mais non publiées dans cet article. Enfin, la part respective de la molécule et du dispositif psychothérapeutique, quatorze heures d’accompagnement structuré avec deux thérapeutes, ne peut pas être séparée : tous les bras recevaient le même encadrement, ce qui neutralise cette variable dans la comparaison mais interdit d’attribuer le résultat à la molécule seule.
Niveau de preuve
Niveau de preuve Oxford 1b, essai randomisé individuel. Cette classification décrit le design, non la précision : le critère 1b suppose un intervalle de confiance étroit, et celui du critère principal, de 0,53 à 6,23, ne l’est manifestement pas. La confiance est raisonnable sur deux points, le fait que l’essai n’a pas démontré d’effet sur son critère principal, et la description des événements indésirables, recueillis ici de façon plus systématique que dans les essais antérieurs. Elle est faible sur l’existence d’un effet antidépresseur réel, dans un sens comme dans l’autre : l’intervalle de confiance reste compatible avec un bénéfice cliniquement utile, la puissance a été calculée sur une hypothèse d’effet trop optimiste, et le démasquage empêche de dire ce qui revient à la molécule et ce qui revient à l’attente.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« C’est l’un des essais les mieux construits du champ, et il ne conclut pas. Quand quatre-vingt-six pour cent de ceux qui reçoivent la dose forte le devinent, on ne sait plus très bien ce qu’on mesure. Ce que je retiens, c’est le signal du jour de la prise, et le fait qu’ils l’aient cherché. »
Traduction pour la pratique : à un patient qui demande si la psilocybine va être disponible, on peut répondre que le meilleur essai réalisé n’a pas atteint son objectif, et que la question reste ouverte plutôt que tranchée.
Ce que vous pouvez en faire
- Savoir répondre à un patient qui a lu un article enthousiaste : l’essai le plus rigoureux disponible n’a pas montré de supériorité sur son critère principal, et ses auteurs le présentent comme inconclusif.
- Ne pas conclure pour autant à l’inefficacité. Un intervalle de confiance qui inclut l’absence d’effet inclut aussi un bénéfice appréciable, et cette symétrie vaut ici pour la psilocybine comme pour ses comparateurs.
- Retenir le signal du jour de la prise et la nature de l’encadrement : séance de six à huit heures, nuit d’hospitalisation, deux thérapeutes, quatorze heures de préparation et d’intégration. C’est un dispositif de soin lourd, pas une prescription.
- Connaître les exclusions retenues par les investigateurs, qui indiquent où le risque était jugé inacceptable : antécédents psychotiques ou bipolaires personnels ou familiaux au premier degré, troubles de la personnalité du groupe A ou borderline, état de stress post-traumatique, idéation suicidaire active récente avec intention, comportement suicidaire dans l’année, lithium en cours, électroconvulsivothérapie dans les douze mois, kétamine ou eskétamine dans les six mois, grossesse.
- Utiliser cet essai comme cas d’école du problème de l’aveugle dans les études de substances à effets subjectifs marqués. La difficulté vaut aussi pour d’autres champs, de la stimulation cérébrale aux interventions comportementales.
- Rappel pharmacologique, hors du champ de l’essai : le nicotinamide employé ici à 100 mg est une forme de vitamine B3, utilisée comme comparateur et non comme traitement de la dépression.
Questions fréquentes
L’essai prouve-t-il que la psilocybine ne marche pas ?
Non. Il ne parvient pas à démontrer qu’elle marche, ce qui est différent. L’intervalle de confiance du critère principal reste compatible avec un effet réel, et les auteurs qualifient eux-mêmes leur essai d’inconclusif plutôt que de négatif au sens d’une réfutation.
Pourquoi ne pas retenir le résultat secondaire, qui est significatif ?
Parce qu’il n’était pas le critère de décision de l’essai. La procédure de test préspécifiée s’arrête dès que le critère principal échoue : les valeurs de p secondaires sont rapportées comme nominales et non corrigées, et ne contrôlent donc pas le risque de conclure à tort.
Pourquoi deux comparateurs différents ?
Parce qu’ils ne servent pas à la même chose. Le nicotinamide, choisi parce que la niacine n’est pas autorisée dans l’Union européenne, fonctionne selon les auteurs largement comme un placebo inerte. C’est la psilocybine 5 mg qui devait produire de légers effets subjectifs et rendre l’attribution moins devinable. Le résultat montre que ce dispositif n’a pas suffi.
Que retenir de la baisse observée à douze semaines ?
Rien sur l’efficacité comparative. À ce stade, tous les participants avaient reçu au moins une dose de 25 mg, il n’existe plus de groupe de référence. La baisse moyenne de 7,50 points est réelle mais ne peut pas être attribuée au traitement plutôt qu’à l’évolution spontanée, à l’accompagnement psychothérapeutique ou à la régression vers la moyenne.
Ce démasquage invalide-t-il tout le résultat ?
Il le fragilise sans l’annuler. L’analyse descriptive des auteurs suggère même que le démasquage de la première dose a peu pesé sur les résultats de la sixième semaine, mais elle repose sur des sous-groupes très petits, dont un de six participants. La bonne lecture est l’incertitude, pas la certitude inverse.
Bibliographie commentée
Étude source. Mertens LJ, Koslowski M, Betzler F, et al. Efficacy and Safety of Psilocybin in Treatment-Resistant Major Depression: The EPIsoDE Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026;83(5):448-460. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.0132. Publication en ligne du 18 mars 2026, accès libre sous licence CC-BY-NC-ND. Essai enregistré sous NCT04670081 et EudraCT 2019-003984-24.
Protocole et plan d’analyse. Mertens LJ, Koslowski M, Betzler F, et al. Methodological challenges in psychedelic drug trials: Efficacy and safety of psilocybin in treatment-resistant major depression (EPIsoDE), rationale and study design. Neuroscience Applied. 2022;1:100104. doi:10.1016/j.nsa.2022.100104. Publication de conception antérieure à l’essai, utile pour vérifier ce qui était préspécifié.
Essai de référence dans la même indication. Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression. N Engl J Med. 2022;387(18):1637-1648. doi:10.1056/NEJMoa2206443. Effectif supérieur, critère principal évalué plus tôt, autorisation de reprise des antidépresseurs chez 17 % des participants du bras 25 mg à la sixième semaine, ce qui complique la comparaison directe avec EPIsoDE.
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