Publié le 9 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Lithium, valproate, antipsychotiques : quel traitement s’accompagne d’un risque suicidaire plus bas ?
L’essentiel
Une cohorte nationale coréenne porte sur 44 694 patients bipolaires suivis à partir des données de remboursement, entre 2002 et 2020. En monothérapie, le risque d’incident suicidaire est plus bas de 39 % pendant les périodes sous lithium et de 26 % sous valproate, par rapport aux périodes sans lithium, valproate ni antipsychotique atypique. L’apport principal est ailleurs : les auteurs comparent aussi chaque patient à lui-même selon ses périodes de traitement. Dans cette seconde analyse, le rapport de risque le plus bas revient à l’association du lithium et d’un antipsychotique, à 0,154, et le valproate seul, à 0,251, fait mieux que son association à un antipsychotique, à 0,302. Étude observationnelle : aucun de ces chiffres n’établit une causalité.
Le contexte
Le suicide structure la prise en charge du trouble bipolaire. Savoir si les traitements de fond protègent réellement du passage à l’acte, et lesquels, reste pourtant difficile à trancher, pour une raison simple : la question ne peut pas être posée dans un essai randomisé. Personne ne tirera au sort le traitement de patients à haut risque suicidaire pour observer ce qui advient.
On en est donc réduit à l’observationnel, avec son biais cardinal. Le biais par indication : les traitements les plus lourds vont préférentiellement aux patients perçus comme les plus à risque. Comparer les patients qui les reçoivent aux autres revient alors à comparer des populations différentes, et un éventuel effet protecteur se trouve mécaniquement atténué par la gravité de ceux qui en bénéficient.
La méthode
Comparer chaque patient à lui-même
L’apport méthodologique tient à l’application de deux analyses sur la même cohorte.
L’analyse entre individus est le modèle de Cox habituel : elle compare des groupes de patients. Elle reste exposée au biais par indication, puisque aucun ajustement ne capture la sévérité clinique réelle.
L’analyse intra-individu compare chaque personne à elle-même, entre ses périodes traitées et non traitées. Tout ce qui ne varie pas au cours du temps chez cette personne, terrain génétique, personnalité, environnement stable, disparaît de l’équation. Ce qui persiste en revanche, ce sont les variations cliniques dans le temps : un patient traité par association l’est souvent parce qu’il va moins bien, et cela, l’analyse ne l’efface pas.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| 44 694 patients avec au moins deux diagnostics principaux de trouble bipolaire et au moins deux prescriptions de lithium, valproate, carbamazépine ou antipsychotique atypique. Âge moyen 31,1 ans, 58,1 % de femmes | |
| Exposition | |
| Périodes de traitement par lithium, valproate ou antipsychotique atypique (rispéridone, quétiapine, olanzapine, aripiprazole, ziprasidone), seuls ou associés, comparées aux périodes sans aucun de ces traitements | |
| Critère | |
| Tentatives de suicide et décès par suicide | |
| Période | |
| 2002 à 2020, données nationales d’assurance maladie coréenne | |
| Design | |
| Cohorte rétrospective nationale, modèles de Cox entre individus et intra-individu · CEBM 2b |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Taille et durée | Solide |
| Constat44 694 patients, période de recueil de 2002 à 2020. La notice ne rapporte ni la durée moyenne de suivi ni le nombre de personnes-années | |
| Double approche analytique | Solide |
| ConstatL’analyse intra-individu neutralise les facteurs constants, ce qu’aucun ajustement multivarié ne fait | |
| Nature des données | Réserve |
| ConstatDonnées de remboursement : ni la sévérité clinique, ni les doses prises, ni les facteurs psychosociaux ne sont connus. Une prescription n’est pas une prise | |
| Précision des estimations | Réserve |
| ConstatIntervalles très larges dans l’analyse intra-individu, jusqu’à 0,056 à 0,980 pour la trithérapie | |
| Regroupement des molécules | Réserve |
| ConstatLes résultats ne sont rapportés que pour la classe des antipsychotiques atypiques, qui regroupe cinq molécules aux profils différents. La carbamazépine figure dans les critères d’inclusion mais aucun résultat ne lui est consacré | |
| Validité externe | Réserve |
| ConstatPopulation coréenne : pratiques de prescription et contexte socioculturel différents du contexte français | |
Les résultats
| Traitement | Entre individus |
|---|---|
| Lithium seul | 0,608 (0,434 à 0,852), soit −39,2 % |
| Intra-individuNon rapporté dans le résumé publié | |
| Valproate seul | 0,740 (0,577 à 0,949), soit −26,0 % |
| Intra-individu0,251 (0,090 à 0,698) | |
| Lithium et antipsychotique | Non rapporté dans le résumé publié |
| Intra-individu0,154 (0,055 à 0,428) | |
| Valproate et antipsychotique | Non rapporté dans le résumé publié |
| Intra-individu0,302 (0,152 à 0,599) | |
| Lithium, valproate et antipsychotique | Non rapporté dans le résumé publié |
| Intra-individu0,235 (0,056 à 0,980), borne haute au ras du seuil | |
Le résumé publié ne donne pas les mêmes traitements dans les deux analyses, ce qui interdit de dresser un classement unique. Il rapporte les monothérapies dans la comparaison entre individus, et surtout les associations dans la comparaison intra-individu. L’explication la plus économique de cette asymétrie est le biais par indication : les traitements les plus lourds vont aux patients les plus sévères, ce qui écrase leur bénéfice apparent tant qu’on compare des personnes différentes. C’est une hypothèse de lecture, cohérente avec la conclusion des auteurs, pas un résultat rapporté comme tel.
La conclusion des auteurs est prudente et mérite d’être reprise fidèlement : le risque suicidaire diminue pendant les traitements par lithium ou valproate seuls, et chez les patients bipolaires à haut risque suicidaire, les antipsychotiques atypiques sont associés à une réduction du risque lorsqu’ils sont combinés au lithium ou au valproate. Associés, pas responsables.
Lecture critique
Trois limites pèsent sur l’interprétation, dans cet ordre d’importance.
Le design reste observationnel. L’analyse intra-individu neutralise ce qui est stable chez une personne, pas ce qui varie avec elle. Une phase de décompensation entraîne à la fois un renforcement du traitement et une hausse du risque suicidaire : la confusion persiste, dans un sens que l’étude ne permet pas de quantifier.
Les données sont administratives. Elles disent ce qui a été remboursé, pas ce qui a été pris, ni à quelle dose, ni avec quelle observance. La méthode d’identification des tentatives et des décès n’est pas détaillée dans le résumé publié.
Deux traitements majeurs manquent : la lamotrigine, largement utilisée en France dans la dépression bipolaire, et les antidépresseurs. Leur absence du modèle limite la transposition directe des résultats à une file active française.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance modérée sur le sens des effets, faible sur leur amplitude. La double analyse renforce la crédibilité de la direction observée sans autoriser à traiter un rapport de risque comme le résultat d’un essai randomisé. Sur une question où l’essai randomisé est impossible, c’est probablement le meilleur niveau de preuve accessible, et cela ne le rend pas causal pour autant.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Le lithium reste le lithium, ça ne change pas. Ce qui m’intéresse, c’est de comprendre pourquoi les associations semblaient inefficaces dans toutes les études d’avant : on comparait des patients graves à des patients moins graves. Cela dit, une base de remboursement coréenne sans lamotrigine, je ne vais pas refaire mes ordonnances avec. »
Traduction pour la pratique : l’étude corrige une illusion d’optique plus qu’elle n’établit une hiérarchie. Elle conforte le lithium et invite à ne pas conclure trop vite qu’une association est inutile.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin.
- Conforter la place du lithium dans la prévention du suicide : c’est la monothérapie dont le risque relatif est le plus bas dans la comparaison entre patients, à près de 40 % de moins, le valproate seul ressortant lui aussi significatif à 26 % de moins.
- Chez un patient à haut risque déjà sous thymorégulateur, considérer l’ajout d’un antipsychotique atypique comme une option étayée, sans en faire une règle fondée sur cette seule étude.
- Se méfier durablement du raisonnement qui conclut à l’inefficacité d’un traitement parce que ceux qui le reçoivent vont plus mal. C’est l’enseignement le plus transposable de ce travail, bien au delà du trouble bipolaire.
- Garder en tête que la catégorie de référence de toutes ces comparaisons est la période sans lithium, valproate ni antipsychotique atypique. C’est bien à ces périodes que se rapportent les baisses de risque observées, ce qui plaide pour une vigilance particulière lors des fenêtres sans traitement de fond.
Réserve française qui prime sur tout le reste. Dans le trouble bipolaire, le valproate et ses dérivés sont formellement contre-indiqués pendant la grossesse, sans exception. Chez la fille, l’adolescente et la femme en âge de procréer non enceintes, ils ne doivent pas être prescrits sauf inefficacité ou intolérance aux alternatives, et alors seulement dans le cadre du programme de prévention des grossesses. La cohorte analysée ici compte 58 % de femmes et ne prend pas cette contrainte en compte. Aucun signal antisuicidaire ne justifie de s’en affranchir.
Questions fréquentes
Faut-il conclure que l’association lithium et antipsychotique réduit de 85 % le risque suicidaire ?
Non. Ce chiffre provient d’une analyse observationnelle intra-individu, avec un intervalle de confiance allant de 0,055 à 0,428. Il indique une direction, pas une amplitude transposable à un patient donné.
Pourquoi les deux analyses donnent-elles des résultats opposés ?
Parce qu’elles ne répondent pas à la même question. La première compare des personnes différentes, la seconde compare des périodes chez une même personne. Quand les traitements les plus lourds vont aux patients les plus graves, seule la seconde permet de voir l’effet du traitement plutôt que celui de la gravité.
Ces résultats s’appliquent-ils à la pratique française ?
Partiellement. Le raisonnement méthodologique est universel. Le classement des molécules, lui, provient d’une population coréenne, sans lamotrigine ni antidépresseurs dans le modèle, ce qui limite la transposition directe.
Un antipsychotique seul suffit-il ?
Le résumé publié ne rapporte pas de résultat pour les antipsychotiques atypiques seuls. Ce que les auteurs formulent, c’est que la réduction du risque leur est associée lorsqu’ils sont combinés au lithium ou au valproate.
Bibliographie commentée
Park SA, Son S, Tae BS, Choi H, Jeong JH, Yoon HK, Shin C, Kwon DY, Ko YH (2026). Long-term treatment with lithium, valproate, and atypical antipsychotics on suicide risk in patients with bipolar disorder: a nationwide retrospective cohort study. Journal of Affective Disorders, 392, 120264. DOI 10.1016/j.jad.2025.120264 · PMID 40930182. Étude source analysée ici.
À lire aussi
La fiche PEB du référentiel français de repérage du trouble bipolaire, la fiche mémo de la Haute Autorité de santé de juin 2015, lue avec la grille AGREE II. Elle dit quand évoquer le diagnostic et qui adresser au psychiatre. Elle ne dit rien du traitement, qu’elle exclut explicitement de son champ, et n’attribue de grade à aucune de ses recommandations.