Publié le 1er septembre 2026, mis à jour le 19 septembre 2026
Onze fois moins de traitements antidémentiels sous antiviral : que faire d’un résultat trop beau ?
L’essentiel
Dans une base de délivrances pharmaceutiques du nord des Pays-Bas couvrant trente années de recueil, de 1994 à 2024, 23 887 personnes ayant reçu un antiviral anti-herpétique ont été appariées à 238 870 personnes non exposées, puis suivies sur trois ans jusqu’à l’instauration éventuelle d’un traitement antidémentiel. Le rapport de risque rapporté est de 0,09, intervalle de confiance à 95 % de 0,07 à 0,13, soit une réduction apparente de 90 %. Ce chiffre ne se lit pas comme un résultat, il se lit comme un signal. Une exposition antivirale brève ne produit pas, sur une maladie multifactorielle d’installation lente, un effet de cette ampleur. Le groupe exposé est par ailleurs plus comorbide que le groupe témoin sur presque toutes les classes relevées, tout en présentant beaucoup moins d’événements, incohérence qui oriente vers un biais de sélection ou de surveillance. Le critère est en outre un marqueur indirect, l’instauration d’un traitement, et non un diagnostic. Les auteurs appellent à des essais randomisés, mais ils écrivent aussi qu’il est « hautement improbable » qu’un biais ou un manque de précision explique ces résultats. Cette analyse ne les suit pas sur ce point. Aucune conséquence de prescription n’en découle.
Le contexte
L’hypothèse infectieuse de la maladie d’Alzheimer est ancienne et régulièrement relancée. Elle postule qu’une réactivation d’un virus du groupe herpès dans le système nerveux central participe à la cascade lésionnelle. Deux travaux épidémiologiques identifiables dans la bibliographie de cette publication ont rapporté une association entre exposition antivirale et risque de démence, l’un taïwanais, l’autre suédois, avec des amplitudes très dissemblables. Les auteurs citent en outre une estimation coréenne plus modérée, mais la référence à laquelle ils la rattachent porte sur les inhibiteurs de la pompe à protons et non sur les antiviraux.
La question arrive parfois en consultation par un autre chemin. Un patient ou un proche a lu qu’un médicament banal, prescrit pour un zona ou un herpès labial, protégerait du déclin cognitif. Il faut savoir répondre, et pour cela comprendre pourquoi une association de cette taille est en elle-même une raison de se méfier.
L’étude en un coup d’œil
| Population | |
| 262 757 adultes de 50 à 80 ans issus de la base de délivrances en pharmacie de ville IADB.nl de l’université de Groningue, environ 125 pharmacies du nord des Pays-Bas, période 1994 à 2024. Étaient exclues les personnes ayant reçu un antidémentiel dans l’année précédant la date index, celles traitées par immunosuppresseur ou anticancéreux, et celles dont le suivi était inférieur à un an. Âge moyen 65 ans, écart type 9, 59 % de femmes dans les deux groupes. | |
| Exposition | |
| Au moins une délivrance d’aciclovir, de valaciclovir ou de famciclovir. La date index est celle de cette première délivrance. Seuls les premiers épisodes de traitement sont retenus. La source ne fixe ni durée minimale d’exposition ni fenêtre de latence entre l’exposition et le début du décompte des événements. 23 887 personnes exposées, dont 18 539 sous valaciclovir, 4 159 sous aciclovir et 1 189 sous famciclovir. | |
| Comparateur | |
| 238 870 personnes sans aucune délivrance d’antiviral anti-herpétique sur la période, appariées dans un rapport pouvant aller jusqu’à un pour dix sur l’âge, le sexe et la date calendaire. | |
| Critère | |
| Instauration d’un traitement antidémentiel, définie par au moins deux délivrances de donépézil, rivastigmine, galantamine ou mémantine en un an. Il s’agit d’un marqueur indirect du diagnostic, non d’un diagnostic posé. | |
| Design | |
| Cohorte d’incidence rétrospective sur base de délivrances, avec fenêtre de suivi de trois ans. Incidences pour 1 000 années-personnes, courbes de Kaplan-Meier et tests du log-rank, modèles de Cox multivariés ajustés sur l’âge, le sexe et les covariables différant à l’inclusion, modèles de Cox à effet variable dans le temps en cas de violation de l’hypothèse des risques proportionnels. Analyses stratifiées sur deux périodes, 1994 à 2018 et 2019 à 2024. Niveau de preuve Oxford 3b. |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Taille de la base | Considérable |
| ConstatPlus de 260 000 personnes et trente années de recueil. Les données de délivrance ne dépendent pas de la mémoire du patient, ce qui écarte le biais de rappel. | |
| Durée de suivi individuel | Trois ans seulement |
| ConstatLes trente ans sont ceux de la base, non ceux du suivi. Chaque participant est analysé sur une fenêtre de trois ans, avec un suivi médian de 946 jours chez les non-exposés et de 1 064 jours chez les exposés. C’est court au regard de l’histoire naturelle d’une maladie d’Alzheimer. | |
| Plausibilité de l’ampleur | Invraisemblable |
| ConstatPour une exposition médicamenteuse le plus souvent brève, une réduction de 90 % du risque d’instaurer un antidémentiel oriente vers un artefact de conception plutôt que vers un effet pharmacologique. Les auteurs eux-mêmes rappellent que la plupart des réactivations herpétiques sont spontanément résolutives et que l’antiviral est souvent réservé aux formes sévères. | |
| Cohérence interne | Paradoxe de comorbidité |
| ConstatÀ l’inclusion, le groupe exposé reçoit plus souvent des antidiabétiques, des antihypertenseurs, des hypolipémiants, des antidépresseurs, des anticholinergiques, des benzodiazépines et des antiépileptiques, et il présente pourtant six fois moins d’événements. Seuls les antiparkinsoniens ne diffèrent pas entre les deux groupes. Un facteur lié à la fois à la probabilité de recevoir un antiviral et à celle d’être repéré comme dément expliquerait mieux ce profil qu’un effet protecteur. | |
| Nature du critère | Marqueur indirect |
| ConstatInstaurer un traitement antidémentiel n’équivaut pas à poser un diagnostic. Une partie des personnes atteintes n’est jamais traitée. Les auteurs signalent en outre que la rivastigmine est aussi prescrite dans la démence parkinsonienne et dans les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson. | |
| Confusion non mesurée | Importante |
| ConstatGénotype APOE, niveau d’éducation, statut socio-économique, mode de vie et statut cognitif initial ne figurent pas dans une base de délivrances. La base ne contient ni évaluation cognitive, ni imagerie, ni biomarqueur. Les auteurs listent eux-mêmes ces manques. | |
| Analyses par molécule | Effectifs faibles |
| ConstatSur trois ans, le groupe aciclovir compte 6 événements et le groupe famciclovir 1 seul. Sur la seconde période, aucun événement n’est survenu chez les 801 utilisateurs d’aciclovir ni chez les 159 utilisateurs de famciclovir, ce qui interdit tout calcul de risque relatif. Ces estimations ne se lisent pas isolément. | |
| Covariables du modèle | Instructives |
| ConstatLe modèle rapporte aussi les associations des autres classes médicamenteuses, dont un rapport de risque de 1,84 pour les antiparkinsoniens. Ces valeurs sont utiles : elles montrent que la base capte des associations d’indication, ce qui invite à interpréter le résultat principal avec la même prudence. | |
Les résultats
| Résultat | Ce que rapporte la source |
|---|---|
| Toute exposition | Rapport de risque 0,09 (0,07 à 0,13), p inférieur à 0,001 |
| ConstatEstimation principale du modèle de Cox ajusté sur l’âge, le sexe et les covariables différant significativement à l’inclusion. Sur l’ensemble du suivi, 2 495 personnes ont instauré un antidémentiel, dont 2 455 dans le groupe non exposé et 40 dans le groupe exposé. | |
| Par molécule | Valaciclovir 0,10, aciclovir 0,09, famciclovir 0,07 |
| ConstatLes trois estimations sont de même ordre, et les auteurs relèvent que leurs intervalles se chevauchent largement. Cette uniformité est en soi discutable : une relation dose ou molécule dépendante serait attendue d’un effet pharmacologique réel, d’autant que les auteurs invoquent par ailleurs des différences de biodisponibilité et de pénétration centrale entre ces trois molécules. | |
| Par période | 1994 à 2018 : 0,14 (0,09 à 0,20). 2019 à 2024 : 0,05 (0,03 à 0,10) |
| ConstatL’association se renforce sur la période récente. Les auteurs y voient un fait notable et proposent plusieurs explications, dont un diagnostic plus précoce des démences. Une intensification du repérage dans le seul groupe témoin produirait le même déplacement, sans qu’aucun effet pharmacologique soit en cause. | |
| Incidences brutes | 0,69 contre 4,96 pour 1 000 années-personnes |
| ConstatÀ trois ans, 0,17 % des exposés et 1,03 % des non-exposés ont instauré un antidémentiel. Les auteurs en tirent une réduction absolue de 0,86 point de pourcentage et un nombre de sujets à exposer de 116 pour un événement évité. Ce calcul ne vaut que si l’association est causale, condition qui n’est pas remplie ici. | |
| Autres classes du modèle | Antiparkinsoniens 1,84 (1,65 à 2,05), antidépresseurs 1,34 (1,18 à 1,52), antiépileptiques 0,72 (0,54 à 0,95) |
| ConstatLe sens opposé de l’association avec les antiparkinsoniens illustre la confusion par indication, et les auteurs l’interprètent eux-mêmes ainsi : les syndromes parkinsoniens précèdent souvent un déclin cognitif. Le même raisonnement vaut pour les antidépresseurs. Les autres classes, antidiabétiques, antihypertenseurs, hypolipémiants, anticoagulants, anticholinergiques et benzodiazépines, ne sont pas associées significativement. | |
| Comparaison internationale | Taïwan 0,09 (0,08 à 0,11), Suède 0,89 (0,86 à 0,92) |
| ConstatCes deux travaux antérieurs sur exposition antivirale vont d’une association très forte à une réduction de l’ordre de 11 %. Cette dispersion est plus compatible avec des différences de conception entre bases qu’avec un effet pharmacologique stable. La troisième estimation invoquée par les auteurs, une série coréenne à 0,76 et 0,79, renvoie dans leur liste bibliographique à une étude sur les inhibiteurs de la pompe à protons : elle ne peut pas être retenue comme un résultat portant sur les antiviraux. | |
Lecture critique
| Domaine | Risque de biais |
|---|---|
| Confusion | Critique |
| ConstatConfusion par indication et effet de l’utilisateur en bonne santé. Recevoir un antiviral suppose une consultation, un diagnostic et une observance, trois marqueurs d’un rapport aux soins qui influence lui-même le repérage ultérieur d’une démence. | |
| Sélection | Élevé |
| ConstatL’incohérence entre charge de comorbidité et incidence des événements est le principal signal d’alerte. Elle suggère que les deux groupes ne sont pas comparables sur des dimensions non mesurées. | |
| Classement du critère | Différentiel possible |
| ConstatSi les deux groupes n’ont pas la même probabilité d’accéder à une consultation mémoire et donc à une prescription, le critère est mesuré différemment de part et d’autre. Les auteurs mentionnent cette possibilité en une phrase, sans analyse dédiée. | |
| Temps de suivi | Non exploré |
| ConstatLa date index est celle de la première délivrance d’antiviral, ce qui limite le biais de temps immortel classique. En revanche l’obligation d’un an d’enregistrement avant et après la date index et l’exclusion des suivis inférieurs à un an conditionnent l’inclusion sur la survie de la première année. Le suivi médian est plus long chez les exposés que chez les non-exposés, 1 064 contre 946 jours. Aucune analyse de sensibilité sur ces choix n’est rapportée. | |
| Adéquation des conclusions | Trop assurées |
| ConstatLes auteurs emploient le vocabulaire de l’association et appellent à des essais randomisés, mais ils présentent aussi l’appariement et l’ajustement comme renforçant la validité de l’inférence causale, qualifient leurs données de preuve solide d’une association protectrice, et concluent qu’il est hautement improbable qu’un biais ou un manque de précision explique ces résultats. Sur des données de délivrance dépourvues de diagnostic, cette dernière affirmation n’est pas soutenable. Cette analyse est donc plus sévère qu’eux sur la portée du chiffre. | |
Niveau de preuve
Niveau de preuve Oxford 3b, cohorte rétrospective sur base de délivrances. La confiance est élevée sur le fait qu’une association statistique existe dans cette base, la taille du recueil ne laissant guère de place au hasard. Elle est très faible sur l’interprétation causale de cette association, et l’ampleur observée est précisément ce qui la rend suspecte : une estimation peut être précise et de très faible crédibilité. L’incertitude porte ici d’abord sur l’existence même d’un effet, et non sur la seule ampleur de celui-ci. Rien dans ce travail ne permet pour autant d’exclure un effet réel de moindre taille, qui resterait à démontrer par un essai.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Moins quatre-vingt-dix pour cent ? Sur trois ans de suivi, avec un critère qui est une ordonnance et pas un diagnostic ? Et regardez : les exposés sont plus malades et font moins de démences. Ça, ce n’est pas un médicament qui protège, c’est deux populations qu’on n’a pas réussi à rendre comparables. Le sujet reste intéressant, l’hypothèse herpétique n’est pas absurde, mais ce chiffre-là, je ne le cite pas devant un patient. »
Traduction pour la pratique : ne prescrire aucun antiviral dans une intention de prévention cognitive. Ce que l’on retient est une règle de lecture, un effet extraordinaire dans un design observationnel appelle d’abord la recherche du biais qui le produit.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas modifier une prescription d’antiviral, ni en instaurer une, sur la base d’un objectif de prévention de la maladie d’Alzheimer. Cette publication est une étude observationnelle sur des données de délivrance et n’établit aucune indication préventive.
- Savoir répondre au patient qui apporte l’article : l’association existe dans les données, sa taille est la raison même pour laquelle on ne peut pas en déduire un effet.
- Utiliser ce cas comme repère de lecture : dans une étude observationnelle, un groupe exposé plus malade et pourtant moins atteint est un signal de biais, pas une bonne nouvelle.
- Distinguer l’instauration d’un traitement du diagnostic lui-même lorsqu’on lit une étude construite sur des bases de délivrance ou de remboursement, en France comme ailleurs.
- Suivre l’hypothèse infectieuse pour ce qu’elle est, une piste de recherche active dont la réponse viendra d’essais randomisés, que les auteurs appellent eux-mêmes de leurs vœux, et non de bases de délivrance.
- La surveillance pratique est outillée par le simulateur sur le sommeil.
Questions fréquentes
Faut-il proposer un antiviral à un patient inquiet pour sa mémoire ?
Non. Aucune donnée d’essai randomisé ne soutient cette pratique, et les auteurs de cette étude écrivent eux-mêmes qu’un essai contrôlé reste nécessaire pour apporter une preuve définitive.
L’hypothèse herpétique de la maladie d’Alzheimer est-elle réfutée par cette lecture critique ?
Non, et ce serait une erreur symétrique. Une étude qui n’établit rien ne réfute rien non plus. L’hypothèse reste ouverte, elle demande simplement un autre type de preuve.
Pourquoi un très grand effectif ne suffit-il pas ?
Parce que la taille corrige le hasard, pas le biais. Un facteur de confusion non mesuré agit de la même manière sur trois cents personnes et sur trois cent mille, il est simplement estimé avec plus de précision.
Le résultat est-il cohérent avec les travaux étrangers ?
Les deux travaux antérieurs sur exposition antivirale identifiables dans la bibliographie de cette publication vont d’un rapport de risque de 0,09 à Taïwan à 0,89 en Suède. Cette dispersion est elle-même une information : elle suggère que la conception de chaque base pèse davantage que le médicament étudié.
Bibliographie commentée
Étude source. Alghamdi A, Balafas S, Bos JHJ, van Munster BC, Rafie K, Dolga AM, Hak E. Association between the use of anti-herpetic drugs and subsequent initiation of Alzheimer’s disease drug treatment: Dutch population-based inception cohort study. BMJ Open. 2026 Jun 15 ; 16 (6) : e114033. DOI 10.1136/bmjopen-2025-114033. PMID 42297456. PMCID PMC13289104. Financement : les auteurs déclarent n’avoir reçu aucune subvention spécifique pour ce travail, d’aucune agence de financement des secteurs public, commercial ou à but non lucratif. Liens d’intérêts : le document consulté ne comporte aucune déclaration de liens d’intérêts. Article non commandité, relu par des pairs externes. Approbation d’un comité d’éthique jugée non requise, les données étant collectées conformément au règlement général sur la protection des données. Aucun matériel supplémentaire n’accompagnait le document consulté : les figures et les tableaux supplémentaires de cette publication n’ont pas été consultés, et aucune donnée qui n’y figure que là n’est reprise ici.
Références de contexte, exposition antivirale. Tzeng NS, Chung CH, Lin FH, et al. Anti-herpetic medications and reduced risk of dementia in patients with herpes simplex virus infections, a nationwide, population-based cohort study in Taiwan. Neurotherapeutics. 2018 ; 15 : 417 à 429. DOI 10.1007/s13311-018-0611-x. PMID 29488144. C’est la référence 17 de la publication source, celle dont est tiré le rapport de risque ajusté de 0,09 (0,08 à 0,11). Lopatko Lindman K, Hemmingsson E, Weidung B, et al. Herpesvirus infections, antiviral treatment, and the risk of dementia, a registry-based cohort study in Sweden. Alzheimers Dement (N Y). 2021 ; 7 : e12119. DOI 10.1002/trc2.12119. PMID 33614892. C’est la référence 19, celle dont est tiré le rapport de risque de 0,89 (0,86 à 0,92).
Références de contexte, attributions à vérifier. La publication source attribue à une cohorte nationale coréenne des rapports de risque ajustés de 0,76 à 0,79 pour l’exposition antivirale, en renvoyant à sa référence 15 : Choi HG, Kim JH, Kim JH, et al. Associations between proton pump inhibitors and Alzheimer’s disease, a nested case-control study using a Korean nationwide health screening cohort. Alzheimers Res Ther. 2022 ; 14 : 91. DOI 10.1186/s13195-022-01032-5. PMID 35773740. Cette référence porte sur les inhibiteurs de la pompe à protons et relève d’une étude cas-témoins nichée, non d’une cohorte d’exposition antivirale. De même, l’introduction range parmi les cohortes ayant rapporté un effet protecteur des antiviraux un travail italien, sa référence 18 : Costa AS, Agostini S, Guerini FR, et al. Modulation of immune responses to herpes simplex virus type 1 by IFNL3 and IRF7 polymorphisms, a study in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2017 ; 60 : 1055 à 1063. DOI 10.3233/JAD-170520. PMID 28984602. Cette référence porte sur des polymorphismes génétiques, non sur un traitement antiviral. Ces deux attributions ne sont pas confirmées par les références citées.
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