Publié le 12 août 2026, mis à jour le 17 septembre 2026
Stimulants du TDAH dans le trouble bipolaire : la crainte du virage maniaque résiste-t-elle à 939 hospitalisations pour manie ?
L’essentiel
Sur 17 971 Suédois de 16 à 65 ans atteints de trouble bipolaire et ayant reçu au moins un traitement du TDAH, suivis en moyenne 8,9 ans, les périodes sous stimulant ajouté à un antipsychotique ou à un thymorégulateur sont associées à moins d’hospitalisations psychiatriques, avec un rapport de risque ajusté de 0,89, et à nettement moins d’hospitalisations liées aux substances, à 0,75. Les hospitalisations pour manie, survenues chez 939 sujets, ne sont pas augmentées, avec un rapport de risque de 0,93 dont l’intervalle va de 0,72 à 1,20. Le design compare chaque patient à lui-même, ce qui neutralise les différences stables entre individus. Il ne neutralise pas le biais lié au fait que les périodes traitées sont souvent des périodes plus stables, et ce point limite la portée du résultat.
Le contexte
Le TDAH et le trouble bipolaire coexistent souvent, environ un adulte bipolaire sur six selon la littérature citée par les auteurs, et la situation met le clinicien en difficulté. Le patient est stabilisé sur le plan thymique, il reste inattentif, désorganisé, impulsif, et cela suffit à empêcher un retour au travail ou à des études. Le traitement du TDAH est indiqué. La crainte du virage maniaque, elle, est ancienne et enseignée, et elle conduit souvent à ne rien tenter.
Cette crainte repose sur une plausibilité pharmacologique, l’effet dopaminergique des stimulants, et sur des travaux antérieurs qui rapportaient un risque accru de symptômes psychotiques, de virage hypomaniaque ou maniaque et de déstabilisation thymique. Un point mérite d’être retenu de ces travaux : le sur-risque de virage maniaque avait été observé sous méthylphénidate en monothérapie, non lorsque le méthylphénidate était ajouté à un antipsychotique ou à un thymorégulateur. Les auteurs soulignent qu’il manque encore des données de qualité et de long terme dans cette population, et ils appellent explicitement à des essais randomisés. En attendant, la pharmaco-épidémiologie sur registres nationaux reste la principale source disponible.
L’étude en un coup d’œil
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Population | 17 971 personnes de 16 à 65 ans, en Suède, avec un trouble bipolaire et au moins une délivrance de traitement du TDAH |
| PrécisionExtraites d’une cohorte de base de 105 495 patients bipolaires, soit 17,0 % de celle-ci. Registres nationaux suédois, inclusion du 1er janvier 2006 au 31 décembre 2021, suivi moyen de 8,9 ans, écart type 4,4. Âge moyen 32,0 ans, 37,6 % d’hommes, 7,8 % âgés de 16 ou 17 ans à l’entrée. Un diagnostic de TDAH est retrouvé chez 88,9 % d’entre eux, l’inclusion reposant sur le traitement et non sur le diagnostic. | |
| Exposition | Stimulants, méthylphénidate, lisdexamfétamine, dexamfétamine, amphétamine, et non-stimulants, atomoxétine et modafinil |
| PrécisionTraitements ajoutés à un thymorégulateur ou à un antipsychotique. Périodes de traitement reconstituées à partir des délivrances en pharmacie par l’algorithme validé PRE2DUP. Trois molécules seulement disposaient d’effectifs suffisants pour une analyse séparée : méthylphénidate, lisdexamfétamine et atomoxétine. La clonidine et la guanfacine ont été écartées, faute d’indication ou d’usage suffisant chez l’adulte en Suède. | |
| Comparateur | Périodes du même individu sous antipsychotique ou thymorégulateur seul, sans traitement du TDAH associé |
| PrécisionChaque patient est son propre témoin. Les facteurs stables au cours du temps, génétiques, sociaux, de personnalité, sont neutralisés par construction. La catégorie de référence n’est jamais l’absence de tout traitement. | |
| Critères de jugement | Critère principal, hospitalisation psychiatrique. Critères secondaires, hospitalisations liées aux substances, somatiques, pour manie, et critère composite hospitalisation toutes causes ou décès |
| PrécisionCritères objectifs issus des registres hospitaliers et du registre des causes de décès, non déclaratifs. La mortalité n’est pas analysée isolément : elle n’apparaît que dans le critère composite. | |
| Design et analyse | Cohorte nationale de registre, analyse intra-individuelle |
| PrécisionModèles de Cox stratifiés, chaque sujet constituant sa propre strate, ajustés sur des covariables variables dans le temps : ordre temporel des séquences de traitement, temps depuis l’entrée dans la cohorte, usage d’antidépresseurs, usage de benzodiazépines et apparentés. Correction de Bonferroni pour 25 comparaisons, seuil de significativité fixé à p inférieur à 0,0020. Des modèles inter-individuels classiques ont servi d’analyse de sensibilité. | |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Comparaison intra-individuelle | Point fort majeur |
| ConstatLe patient étant son propre témoin, les facteurs de confusion fixes disparaissent. C’est ce qui distingue ce travail des comparaisons entre traités et non traités. | |
| Exhaustivité des registres | Nationale |
| ConstatRecueil prospectif, sans perdus de vue par non-réponse. Les hospitalisations constituent un critère dur et vérifiable. | |
| Correction de la multiplicité | Bonferroni appliquée |
| ConstatCinq catégories de traitement croisées avec cinq critères de jugement, soit 25 comparaisons, et un seuil abaissé à 0,0020. Les analyses de sensibilité, elles, ne sont pas corrigées et doivent se lire comme exploratoires. | |
| Puissance selon le critère | Inégale d’un critère à l’autre |
| ConstatLes 17 971 sujets ne contribuent pas tous à chaque estimation. Dans un modèle intra-individuel, seuls comptent les sujets ayant présenté l’événement et ayant varié d’exposition. Or l’hospitalisation psychiatrique concerne 7 951 sujets, l’hospitalisation liée aux substances 3 860, l’hospitalisation somatique 4 646, et l’hospitalisation pour manie seulement 939. D’où des intervalles étroits sur les critères fréquents et larges sur la manie. | |
| Biais du patient observant | Non éliminé |
| ConstatLes périodes de traitement peuvent coïncider avec des périodes de meilleure stabilité, pour des raisons antérieures à la prescription. Le design intra-individuel ne protège pas contre les facteurs qui varient dans le temps. Les auteurs identifient eux-mêmes ce point comme la limite principale. | |
| Nature observationnelle | Pas de randomisation |
| ConstatBiais d’indication possible. La décision de prescrire est prise par un clinicien qui juge la situation favorable, ce qui n’est pas neutre. | |
| Non-stimulants | Classe conclusive, molécules non |
| ConstatLa classe des non-stimulants atteint le seuil sur le critère principal, avec un rapport de risque de 0,85. En revanche, atomoxétine, modafinil, dexamfétamine et sels d’amphétamine ne sont pas assez utilisés en Suède pour conclure molécule par molécule. L’absence de résultat n’y équivaut pas à une absence d’effet. | |
| Portée des critères | Événements sévères seulement |
| ConstatLes auteurs le rappellent : les critères ne capturent que ce qui conduit à l’hôpital. Les effets indésirables somatiques légers et les hypomanies gérées en ambulatoire échappent entièrement à ce dispositif. | |
| Transposition à la France | Limitée |
| ConstatLes conditions de prescription des stimulants chez l’adulte diffèrent nettement entre la Suède et la France, et sont à revérifier à leur date. | |
Les résultats
| Critère et exposition | Rapport de risque ajusté |
|---|---|
| Hospitalisations psychiatriques, stimulants en ajout | 0,89 [0,85 ; 0,93] |
| LectureCritère principal. Réduction d’environ 11 %. Effet modeste, mais estimé avec précision sur un effectif important. | |
| Hospitalisations psychiatriques, non-stimulants en ajout | 0,85 [0,77 ; 0,93] |
| LectureRésultat de classe, significatif après correction, avec un p de 0,0008 pour un seuil à 0,0020. Il ne se transpose pas aux molécules prises une à une : au niveau moléculaire, l’atomoxétine n’atteint pas le seuil sur ce critère. | |
| Lisdexamfétamine, hospitalisations psychiatriques | 0,81 [0,75 ; 0,87] |
| LectureSignal le plus favorable parmi les molécules. Une comparaison entre molécules dans un design observationnel reflète aussi les habitudes de prescription. | |
| Méthylphénidate, hospitalisations psychiatriques | 0,92 [0,88 ; 0,97] |
| LectureMolécule la plus prescrite de la cohorte. La réduction est réelle mais plus faible que sous lisdexamfétamine. | |
| Hospitalisations liées aux substances, stimulants en ajout | 0,75 [0,70 ; 0,81] |
| LectureRéduction d’environ 25 %, l’effet le plus marqué de l’étude, retrouvé pour la lisdexamfétamine à 0,70 et le méthylphénidate à 0,80, mais pas pour l’atomoxétine ni pour la classe des non-stimulants. Il faut noter que ce critère est aussi celui où le biais du patient observant pèse le plus. | |
| Hospitalisation toutes causes ou décès, stimulants en ajout | 0,90 [0,87 ; 0,93] |
| LectureCritère composite, survenu chez 12 243 sujets, soit 68,1 %. Il est très largement dominé par les hospitalisations : la mortalité n’a pas été analysée séparément et ce chiffre ne doit pas être lu comme une réduction de mortalité. | |
| Hospitalisations somatiques, stimulants en ajout | 1,00 [0,90 ; 1,12] |
| LectureRésultat neutre. Il ne concerne que les événements somatiques assez graves pour conduire à l’hôpital, sur une population dont l’âge médian à l’entrée est de 30 ans, et n’informe pas sur les effets cumulés à long terme. | |
| Hospitalisations pour manie, stimulants en ajout | 0,93 [0,72 ; 1,20] |
| LectureC’est le résultat que l’on venait chercher. Aucune augmentation n’apparaît, et la borne supérieure de l’intervalle laisse place à une augmentation allant jusqu’à 20 %. | |
Un point de méthode mérite d’être dit clairement, parce qu’il commande toute la lecture. Le critère de la manie est celui qui porte l’enjeu clinique, et c’est aussi celui dont l’intervalle est le plus large. La raison est simple : 939 sujets ont été hospitalisés pour manie au cours du suivi, contre 7 951 pour un motif psychiatrique quel qu’il soit. La conclusion correcte n’est donc pas que les stimulants ne provoquent pas de virage maniaque, mais qu’aucune augmentation n’est détectée et qu’une augmentation modérée reste compatible avec les données.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Design | Adapté à la question |
| ConstatLa comparaison intra-individuelle est le meilleur outil observationnel pour une exposition intermittente dans une maladie à évolution par épisodes. | |
| Critères de jugement | Objectifs |
| ConstatL’hospitalisation est un événement enregistré, non soumis à l’appréciation d’un évaluateur ni à la mémoire du patient. | |
| Confusion variable dans le temps | Limite principale |
| ConstatUne période sous traitement est souvent une période où le patient va mieux, consulte, adhère au suivi. L’association observée peut refléter cet état plutôt que l’effet du médicament. Aucune analyse ne peut lever complètement cette objection. Les auteurs opposent seulement que sur un suivi aussi long, une surveillance clinique assez serrée pour que toutes les périodes traitées soient des phases stables paraît peu vraisemblable. | |
| Causalité | Non démontrée |
| ConstatLe sens de l’association ne peut pas être établi. Il est aussi cohérent de lire que la stabilité permet la prescription que l’inverse. | |
| Puissance sur le critère maniaque | Modérée |
| ConstatL’intervalle allant jusqu’à 1,20 interdit de conclure à l’absence d’effet. Le résultat est rassurant, il n’est pas exonératoire. | |
| Sélection de la population | Patients plutôt stabilisés |
| ConstatLes auteurs le disent explicitement : les résultats ne valent que pour des patients recevant déjà un antipsychotique ou un thymorégulateur, donc pour un sous-groupe relativement stable, et ne se généralisent pas aux formes instables ou non traitées. | |
| Contexte de soins | Suédois |
| ConstatLa couverture du suivi psychiatrique et l’accès aux soins ambulatoires diffèrent, ce qui modifie la probabilité qu’un épisode se traduise par une hospitalisation. | |
Niveau de preuve
La confiance est bonne sur le fait qu’aucun signal d’aggravation maniaque n’apparaît à cette échelle. Elle est faible sur l’existence d’un bénéfice propre du traitement, parce que le mécanisme de confusion en cause, la stabilité clinique qui précède et permet la prescription, est exactement celui qui produirait ces mêmes chiffres en l’absence de tout effet pharmacologique.
Ce qui est observé : dans ces registres, les périodes sous stimulant ajouté ne s’accompagnent pas de plus d’hospitalisations pour manie ni de plus d’hospitalisations somatiques. Ce qui est suggéré : une réduction des hospitalisations psychiatriques et liées aux substances, nette pour la lisdexamfétamine et le méthylphénidate. Ce qui n’est pas établi : que cette réduction soit causée par le traitement.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Chez mes patients bipolaires stabilisés qui ont aussi un TDAH, ça me donne de quoi ne plus refuser d’emblée. Mais je ne vais pas leur promettre que ça les protège : ceux qui sont sous stimulant sont ceux qui allaient déjà mieux. »
Traduction pour la pratique : le résultat déplace le curseur de la décision sans la prendre à la place du clinicien. Il rend défendable d’essayer chez un patient stabilisé et bien couvert sur le plan thymique, sous surveillance, en informant du niveau de preuve réel. Il ne rend pas défendable d’introduire un stimulant chez un patient en phase instable, situation que cette étude n’a pas examinée.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne plus opposer un refus de principe à la demande de traitement du TDAH chez un patient bipolaire stabilisé et déjà sous antipsychotique ou thymorégulateur. Le sur-risque de virage maniaque documenté auparavant l’avait été sous méthylphénidate en monothérapie, et n’est pas retrouvé ici en situation d’ajout.
- Poser comme condition préalable une stabilité thymique documentée et un traitement de fond en place, ce qui correspond à la population réellement étudiée et rejoint l’implication clinique formulée par les auteurs.
- Convenir avec le patient et son entourage des signes d’alerte et de la conduite à tenir avant l’introduction, plutôt qu’après.
- Présenter le niveau de preuve honnêtement en consultation : il s’agit de données de registre, non d’un essai randomisé, et l’étude établit l’absence de signal d’aggravation bien plus solidement qu’un bénéfice propre.
- Ne pas transposer le résultat molécule par molécule. La réduction des hospitalisations psychiatriques vaut pour la lisdexamfétamine et le méthylphénidate, et pour la classe des non-stimulants prise globalement, mais les effectifs ne permettent aucune conclusion individuelle sur l’atomoxétine, le modafinil, la dexamfétamine et les sels d’amphétamine.
- Maintenir la surveillance cardiovasculaire et métabolique habituelle. L’étude ne montre pas d’excès d’hospitalisation somatique, mais elle ne capte ni les effets indésirables légers, ni les effets cumulés au delà de son horizon de suivi.
- La conduite à tenir est détaillée dans l’arbre décisionnel du TDAH de l’enfant.
Questions fréquentes
Cette étude prouve-t-elle que les stimulants ne déclenchent pas de manie ?
Non. Elle montre qu’aucune augmentation n’est détectée sur les 939 sujets ayant été hospitalisés pour manie au cours du suivi. L’intervalle de confiance laisse place à une augmentation allant jusqu’à 20 %, et le design ne permet pas d’attribuer causalement ce qui est observé.
Qu’est-ce que le biais du patient observant, concrètement ?
Les périodes pendant lesquelles un patient prend un traitement sont souvent celles où il consulte, où il va mieux et où il s’occupe de sa santé. Ces périodes seraient associées à moins d’hospitalisations même si le médicament n’avait aucun effet. Le design intra-individuel ne le corrige pas.
La lisdexamfétamine est-elle préférable ?
Le signal lui est plus favorable dans cette étude, avec 0,81 sur les hospitalisations psychiatriques contre 0,92 pour le méthylphénidate. Mais les molécules n’ont pas été comparées entre elles : chacune l’a été aux périodes sans traitement du TDAH chez les mêmes patients. La comparaison n’est pas randomisée et reflète aussi les profils de patients auxquels chaque molécule est prescrite. Ces données ne suffisent pas à établir une hiérarchie.
Et l’atomoxétine ?
Elle a été analysée séparément, chez 2 470 patients, et n’atteint le seuil de significativité ni sur les hospitalisations psychiatriques ni sur les hospitalisations liées aux substances. Les auteurs attribuent ce résultat à un manque de puissance après correction pour comparaisons multiples, et demandent des études plus larges. Cela ne signifie pas que la molécule est sans effet.
Ces résultats sont-ils applicables en France ?
Les conditions de prescription des stimulants chez l’adulte diffèrent entre les deux pays, et le contexte français est plus restrictif. Le résultat éclaire la discussion du rapport entre bénéfice et risque, il ne fonde pas une pratique nouvelle.
Bibliographie commentée
Étude source. Ermis C, Tanskanen A, Corbeil O, Lieslehto J, Vieta E, Correll CU, Mittendorfer-Rutz E, Tiihonen J, Taipale H. Reduced risk of cause-specific hospitalisations and all-cause hospitalisation/mortality during treatment with attention-deficit/hyperactivity disorder medications in the course of bipolar disorder: a Swedish registry-based within-subject cohort study. BMJ Ment Health. 2026 Mar 19;29(1):e302159. doi: 10.1136/bmjment-2025-302159. PMID 41856665. PMCID PMC13034203.
Financement déclaré. H. Taipale a été financée par la Sigrid Jusélius Foundation, J. Lieslehto par la Finnish Medical Association, subvention 7709. Les données proviennent du consortium REWHARD, soutenu par le Conseil suédois de la recherche, subvention 2021-00154. Étude approuvée par le comité d’éthique régional du Karolinska Institutet, Dnr 2007/762-31 et Dnr 2021-06441-02. Article non commandité, relu par des pairs externes. Liens d’intérêts déclarés, vérifiés sur le texte intégral en accès libre. Quatre des neuf auteurs déclarent des liens étendus et divers avec l’industrie pharmaceutique, hors travail soumis : E. Vieta pour trente-sept firmes, au titre de subventions, de conseil ou de formation médicale continue, C. U. Correll pour au moins soixante-sept firmes en conseil ou honoraires, auxquelles s’ajoutent des expertises judiciaires pour quatre laboratoires, une participation à des comités de surveillance des données pour cinq essais, des subventions de trois firmes, des droits d’auteur UpToDate et des actions dans six sociétés biotechnologiques. J. Tiihonen déclare des honoraires de Janssen, Lundbeck et Otsuka, ainsi que plusieurs missions de conseil. H. Taipale déclare des honoraires de Gedeon Richter, Janssen, Lundbeck et Otsuka. Quatre auteurs, Tiihonen, Taipale, Tanskanen et Mittendorfer-Rutz, ont par ailleurs participé à des projets de recherche financés par des subventions de Janssen-Cilag versées à leur institution, hors travail soumis. Les trois autres auteurs, Ermis, Lieslehto et Corbeil, ne déclarent aucun lien.
Cohorte de base. Ermis C, Taipale H, Tanskanen A, et al. Real-world effectiveness of pharmacological maintenance treatment of bipolar depression: a within-subject analysis in a Swedish nationwide cohort. Lancet Psychiatry. 2025;12:198-207. doi: 10.1016/S2215-0366(24)00411-5. Cohorte de 105 495 patients dont sont issus les 17 971 sujets analysés ici.
Matériel supplémentaire. Un fichier supplémentaire en ligne, bmjment-29-1-s001.docx, contient les tableaux S1 à S5 et les figures S1 à S13, dont les analyses de sensibilité et de sous-groupes. Il n’est pas inclus dans la version consultée et n’a donc pas pu être dépouillé.
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