Publié le 12 août 2026, mis à jour le 14 septembre 2026
Quand la clozapine est impossible, que reste-t-il vraiment ?
Molecular Psychiatry · 2025 ; 31(1) : 526-544 · Carr R, Cannon A, Finelli V et al.
DOI 10.1038/s41380-025-03255-y
PMID 41044402
Scientifique 86
Éditorial 88
Une étude sous le microscope
L’essentiel
Cette revue systématique préenregistrée retient 78 études, dont 68 entrent dans la méta-analyse, soit 3 241 patients atteints de schizophrénie résistante. Elle passe en revue neuf classes d’interventions utilisées en association au traitement antipsychotique lorsque la clozapine n’est pas une option. Aucune n’atteint, selon les auteurs eux-mêmes, le seuil de preuve permettant de la recommander en routine comme alternative à la clozapine. Les tailles d’effet les plus fortes sont aussi les plus fragiles : les agonistes du site glycine proviennent presque tous d’un seul groupe de recherche, dont l’un des auteurs détient depuis 2000 des droits de propriété intellectuelle sur la D-sérine, et l’effet de la stimulation non invasive sur les symptômes positifs devient non significatif après correction par trim-and-fill. Le résultat le plus directement utilisable est négatif : les fortes doses d’antipsychotiques n’apportent rien sur aucun domaine symptomatique, avec la réserve que la certitude reste jugée faible à très faible par les auteurs.
Le contexte
La situation est banale en consultation. Un patient a échoué à deux antipsychotiques bien conduits, la clozapine est indiquée, et elle est impossible. Antécédent d’agranulocytose, refus du patient, myocardite, épilepsie mal contrôlée, impossibilité pratique d’assurer la surveillance hématologique, ou tout simplement un refus de l’entourage soignant. Il faut alors proposer autre chose. La littérature ne manque pas de propositions : monter les doses, ajouter un antidépresseur, ajouter un agoniste du site glycine, brancher une stimulation magnétique transcrânienne, engager une thérapie cognitive et comportementale des symptômes psychotiques.
Ces stratégies avaient surtout été évaluées séparément, chacune dans sa propre méta-analyse, chacune avec ses propres critères d’inclusion. Le travail de Carr et al. les rassemble dans un cadre méthodologique unique, avec la même grille de certitude appliquée à toutes. Les auteurs ne revendiquent nulle part une antériorité, et ils situent explicitement leurs résultats par rapport aux méta-analyses antérieures portant sur la psychothérapie, l’ondansétron, l’électroconvulsivothérapie ou les thymorégulateurs.
L’étude en un coup d’œil
| Élément | Contenu |
|---|---|
| Population | Adultes atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif avec réponse insuffisante documentée à au moins un essai d’antipsychotique |
| PrécisionLe critère d’inclusion est plus large que la définition consensuelle TRRIP : 32 études se contentent d’une seule période de non-réponse. La question posée par les auteurs, celle du patient qui ne peut pas recevoir de clozapine, n’est pas un critère d’inclusion des essais eux-mêmes. | |
| Interventions | Neuf classes : fortes doses d’antipsychotiques, agonistes du site glycine, stimulation cérébrale non invasive, psychothérapie, antidépresseurs, thymorégulateurs, ondansétron, famotidine, nitroprussiate de sodium et Ginkgo biloba |
| PrécisionToutes sont étudiées en association au traitement antipsychotique en cours. Les auteurs insistent sur ce point : il s’agit de stratégies d’augmentation, pas de substituts au traitement antipsychotique. | |
| Comparateur | Placebo, stimulation simulée ou comparateur actif selon les essais. Les essais utilisant les soins usuels comme comparateur ont été exclus |
| PrécisionL’exclusion des soins usuels est un choix méthodologique assumé, destiné à éviter l’inflation des tailles d’effet par effet nocebo. Elle explique en partie pourquoi l’effet de la psychothérapie sur le score total, retrouvé dans des travaux antérieurs, ne se reproduit pas ici. | |
| Critères de jugement | Symptômes positifs, négatifs et totaux, exprimés en g de Hedges sur les scores de changement |
| PrécisionLa PANSS est privilégiée, sauf pour la stimulation non invasive où les échelles spécifiques des hallucinations acoustico-verbales ont été extraites. La certitude de chaque estimation est graduée par GRADE. | |
| Design | Revue systématique et méta-analyse en effets aléatoires d’essais randomisés, protocole préenregistré PROSPERO CRD42023418053 |
| Précision78 études retenues dans la revue systématique, 68 dans la méta-analyse pour 3 241 patients, 10 revues de façon narrative. Recherche dans PsycINFO, EMBASE, ClinicalTrials.gov et PubMed. Le texte porte deux dates de recherche différentes, jusqu’à juillet 2023 dans les méthodes et juin 2024 dans les résultats. | |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Protocole préenregistré | Oui, PROSPERO |
| ConstatLe préenregistrement limite le risque de sélection des résultats après coup, dans un champ où la tentation est réelle. | |
| Risque de biais des essais inclus | Cochrane RoB 2, essai par essai |
| ConstatTrois auteurs ont coté chaque essai en risque faible, moyen ou élevé, avec restitution graphique par robvis. Le détail essai par essai figure dans le matériel supplémentaire. | |
| Gradation de la certitude | GRADE sur chaque résultat |
| ConstatToutes les cotations rapportées sont faibles ou très faibles. Aucune n’atteint le niveau modéré. Les auteurs le disent au lieu de le diluer. | |
| Recherche du biais de publication | Possible sur deux classes seulement |
| ConstatLes entonnoirs ne sont produits qu’à partir de huit études par classe, le test d’Egger qu’à partir de dix. Seules la stimulation non invasive et la psychothérapie remplissent ce critère. Pour les sept autres classes, le biais de publication reste non évaluable. | |
| Effectifs par classe | Faibles, taille médiane 29,5 |
| ConstatLa taille d’échantillon totale médiane des essais est de 29,5. Trois essais seulement pour les antidépresseurs, sept pour les fortes doses, neuf pour les agonistes du site glycine. | |
| Définition de la résistance | Lâche dans 32 études |
| Constat32 études n’exigent qu’une seule période de non-réponse. Le tableau GRADE chiffre cette imprécision classe par classe : 43 % des essais de fortes doses répondent aux critères TRS, contre 73 % pour la stimulation et 100 % pour les antidépresseurs. | |
| Patients sous clozapine dans les échantillons | Présents, proportion mal documentée |
| ConstatLes essais d’augmentation de la clozapine sont exclus, mais beaucoup d’essais inclus comportent des patients sous clozapine. La proportion n’est renseignée que dans 44 des 68 études méta-analysées, et sa moyenne, calculée sur les seules études où au moins un patient en recevait, est de 31 %. | |
| Homogénéité des classes | Regroupements larges |
| ConstatRéunir sous une même étiquette des molécules aux mécanismes différents produit une hétérogénéité qui n’est pas seulement statistique. Les auteurs le reconnaissent pour les antidépresseurs, les fortes doses d’antipsychotiques et les thymorégulateurs. | |
| Financement du travail | Aucun financement externe |
| ConstatLes auteurs déclarent que le travail n’a été financé par aucun sponsor externe. Deux d’entre eux bénéficient de soutiens institutionnels, Wellcome Trust et National Institute for Health Research avec Maudsley Charity. | |
| Liens d’intérêts déclarés | Deux auteurs, liens industriels |
| ConstatDeux auteurs déclarent des honoraires de conseil ou d’intervention auprès de laboratoires et la codirection d’une société de ressources numériques en santé mentale. Les huit autres ne déclarent rien dans la rubrique publiée. | |
Les résultats
| Stratégie | Effet rapporté |
|---|---|
| Fortes doses d’antipsychotiques | 7 essais, 467 patients. Positifs -0,03 [-0,23 ; 0,17], I² 3,4 %, GRADE faible ; négatifs -0,02 [-0,21 ; 0,17], I² 0 %, GRADE faible ; totaux 0,00 [-0,18 ; 0,18], I² 0 %, GRADE très faible |
| LectureL’estimation est centrée sur zéro et raisonnablement précise, et elle rejoint les données Cochrane sur l’augmentation de dose après non-réponse. Les auteurs pondèrent toutefois eux-mêmes : risque de biais élevé dans six essais sur sept, agents différents d’un essai à l’autre, 43 % seulement des essais répondant aux critères de résistance, et surtout des données manquantes qui biaisent le résultat en faveur des fortes doses, les patients aggravés sortant davantage des analyses. Leur formulation reste que les fortes doses pourraient ne pas être efficaces, et qu’un bénéfice chez des patients sélectionnés ne peut pas être exclu. Le texte de l’article donne g = 0,02 pour les symptômes totaux, le tableau de synthèse GRADE donne 0,00, pour le même intervalle de confiance. | |
| Agonistes du site glycine | 9 essais, 187 patients. Positifs -0,56 [-0,81 ; -0,31], I² 8,5 %, GRADE faible ; négatifs -1,18 [-1,49 ; -0,87], I² 26,3 %, GRADE faible ; totaux -1,17 [-1,75 ; -0,59], I² 79,9 %, GRADE très faible |
| LectureCe sont les effets les plus élevés de tout le travail, et ils sont portés par la base la plus étroite : 187 patients au total, tous les essais sauf deux venant d’un même groupe de recherche, dont l’un des auteurs a acquis en 2000 les droits de propriété intellectuelle sur la D-sérine et signe sept des neuf essais. En excluant ces sept essais, l’effet devient non significatif sur les symptômes positifs, -0,41 [-1,3 ; 0,47], et totaux, -0,80 [-3,37 ; 1,76], mais reste significatif sur les symptômes négatifs, -1,16 [-1,54 ; -0,60]. Deux essais seulement subsistent dans cette analyse de sensibilité, ce qui en limite fortement la portée. L’effet est porté par les agonistes complets, glycine et D-sérine ; la D-cyclosérine, agoniste partiel, n’apporte rien. | |
| Stimulation cérébrale non invasive | 26 essais, 893 patients. Positifs -0,42 [-0,65 ; -0,18], I² 64,9 %, GRADE faible ; négatifs -0,13 [-0,35 ; 0,09], GRADE très faible ; totaux -0,13 [-0,38 ; 0,12], GRADE très faible |
| LectureLe test d’Egger est significatif, z = -2,29, p = 0,022. Après correction par trim-and-fill, l’effet sur les symptômes positifs tombe à -0,18 [-0,47 ; 0,12] et n’est plus significatif ; limité aux essais de rTMS, il tombe à -0,14 [-0,46 ; 0,18]. Un second signal d’alerte : l’effet est significativement plus faible dans les essais utilisant une définition stricte de la résistance, z = 2,04, p = 0,04. Les symptômes positifs sont ici mesurés le plus souvent par des échelles spécifiques des hallucinations acoustico-verbales, et non par la PANSS : le résultat se lit comme un effet sur les hallucinations. Les auteurs précisent qu’on ne peut pas conclure à une inefficacité sur les symptômes négatifs, la cible de stimulation étant conçue pour les hallucinations. | |
| Psychothérapie | 10 essais, 565 patients. Positifs -0,56 [-1,01 ; -0,10], I² 85,2 %, GRADE faible ; négatifs -0,12 [-0,40 ; 0,16], non significatif ; totaux -0,56 [-1,17 ; 0,05], non significatif |
| LectureLe signal porte sur les symptômes positifs et ne se retrouve ni sur les symptômes négatifs ni sur le score total. L’hétérogénéité est très élevée et l’impossibilité d’aveugler expose à un risque de biais important, d’où la cotation faible. Restreinte à la TCC, l’analyse conserve un bénéfice plus modeste sur les symptômes positifs, -0,34 [-0,63 ; -0,06], avec une hétérogénéité nettement réduite, I² 45,9 %. Ni les entonnoirs ni le test d’Egger, z = -0,94, p = 0,35, ne montrent d’asymétrie. | |
| Antidépresseurs | 3 essais, 187 patients. Négatifs -0,74 [-1,46 ; -0,02], I² 76,7 %, GRADE très faible ; totaux -0,69 [-1,00 ; -0,38], I² 0 %, GRADE faible ; positifs -0,40 [-1,59 ; 0,79], non significatif |
| LectureTrois essais, trois molécules de mécanismes différents, miansérine, sertraline et escitalopram. Les auteurs estiment eux-mêmes que le bénéfice sur le score total tient probablement à l’amélioration de l’humeur et de l’anxiété, et rappellent que la sous-échelle négative de la PANSS distingue mal les symptômes négatifs primaires des symptômes dépressifs. Le tableau de synthèse GRADE donne pour les symptômes totaux -0,55 [-0,89 ; -0,22], valeur différente de celle du corps du texte. | |
| Autres classes | Thymorégulateurs, 5 essais, 500 patients : aucun effet. Ondansétron, 2 essais, 159 patients : aucun effet. Famotidine, 2 essais, 60 patients : totaux -1,31 [-1,88 ; -0,74]. Ginkgo biloba, 2 essais, 163 patients : positifs -0,48 [-0,79 ; -0,17]. Nitroprussiate de sodium, 2 essais, 80 patients : aucun effet |
| LectureLa famotidine affiche la plus grosse taille d’effet du travail sur le score total, sur deux essais et 60 patients. C’est l’illustration la plus nette du problème général : dans cette littérature, la taille de l’effet est inversement proportionnelle à la taille de la base. Dix études supplémentaires, non classables, sont revues de façon narrative, dont un essai d’estradiol jugé large et bien conduit qui mérite selon les auteurs des travaux complémentaires. | |
Une remarque de lecture qui vaut au-delà de cet article. Le classement par taille d’effet et le classement par solidité de la base sont ici presque inversés. Les résultats les plus impressionnants, agonistes du site glycine et famotidine, reposent sur 187 et 60 patients, et le premier ne survit pas au retrait des essais porteurs d’un conflit d’intérêts. Le résultat le moins spectaculaire, l’absence d’effet des fortes doses, est celui dont l’intervalle est le plus étroit. Lire une méta-analyse en commençant par les g conduit à retenir exactement ce qu’il ne fallait pas retenir.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Exhaustivité de la cartographie | Point fort |
| ConstatNeuf classes d’intervention évaluées dans un même cadre, avec la même grille de certitude appliquée à toutes, et dix études supplémentaires revues narrativement. Les auteurs ne revendiquent aucune antériorité et se comparent explicitement aux méta-analyses antérieures spécifiques de chaque classe. | |
| Adéquation entre revendication et preuve | Prudence assumée |
| ConstatLe résumé énonce qu’aucune intervention n’atteint le seuil de preuve permettant de la recommander en routine comme alternative à la clozapine, et la conclusion reste au conditionnel. Les auteurs désignent toutefois les agonistes du site glycine comme la piste la plus prometteuse pour de futurs essais, alors même que c’est la classe la plus exposée au biais d’allégeance : ils l’assortissent de la réserve correspondante. | |
| Biais d’allégeance, agonistes glycine | Majeur |
| ConstatUn des auteurs des essais a acquis en 2000 les droits de propriété intellectuelle sur la D-sérine et signe sept des neuf essais de la classe. Tous les essais sauf deux proviennent d’un même groupe de recherche. L’exclusion de ces sept essais fait disparaître l’effet sur les symptômes positifs et totaux, mais ne laisse que deux essais, ce qui rend l’analyse de sensibilité elle-même peu informative. Sur l’ensemble du travail, 12 essais méta-analysés portent un conflit d’intérêts significatif. | |
| Biais de publication, stimulation | Asymétrie significative |
| ConstatTest d’Egger significatif, z = -2,29, p = 0,022, effet ramené à -0,18 et non significatif après trim-and-fill. L’asymétrie de l’entonnoir est compatible avec un biais de publication, sans le prouver formellement : elle traduit un effet des petites études, dont le biais de publication n’est qu’une explication possible parmi d’autres. | |
| Puissance par classe | Insuffisante |
| ConstatAvec quelques essais et quelques centaines de patients par classe, une absence de significativité ne démontre pas une absence d’effet. Y compris pour les fortes doses, où l’intervalle est certes étroit autour de zéro, mais où la certitude GRADE est très faible sur le score total. | |
| Définition de la population | Imparfaite |
| ConstatLe critère d’inclusion n’exige qu’un seul échec antipsychotique documenté, et l’écart avec les critères TRRIP est chiffré classe par classe dans le tableau GRADE. Des patients sous clozapine figurent dans les échantillons, sans que la proportion soit connue pour 24 des 68 études. Les méta-régressions disponibles, limitées à la stimulation et à la psychothérapie, n’ont pas retrouvé d’effet significatif de cette proportion sur la taille d’effet. | |
| Portée des résultats | Augmentation, non substitution |
| ConstatTous les essais inclus ajoutent l’intervention à un traitement antipsychotique poursuivi. Les auteurs demandent explicitement que leurs résultats se lisent comme des stratégies d’augmentation et non comme des alternatives au traitement antipsychotique. Les résultats ne s’étendent pas non plus à la schizophrénie résistante à la clozapine. | |
| Mesure des symptômes positifs sous stimulation | Échelles centrées sur les hallucinations |
| ConstatPour la stimulation non invasive, ce sont les échelles d’hallucinations acoustico-verbales qui ont été extraites, et non la PANSS. L’effet sur les symptômes positifs doit donc se lire d’abord comme un effet sur les hallucinations, sur des durées de traitement très courtes. | |
Niveau de preuve
Le design du travail lui-même est solide : revue systématique préenregistrée et méta-analyse d’essais randomisés, ce que la classification d’Oxford situe au niveau 1a. La certitude des estimations qu’il produit est faible ou très faible pour tous les résultats rapportés, ce qui n’est pas une contradiction mais une conclusion. Une méta-analyse rigoureuse d’une littérature pauvre reste rigoureuse, et sa conclusion est que la littérature est pauvre.
Ce qui est le mieux étayé, sans être pour autant de certitude élevée : l’augmentation des doses d’antipsychotiques au-delà des doses standard n’améliore aucun domaine symptomatique, les auteurs concluant que les fortes doses pourraient ne pas être efficaces dans la schizophrénie résistante, sans exclure un bénéfice chez des patients sélectionnés. Ce qui est suggéré sans être démontré : un effet des antidépresseurs sur les symptômes négatifs et totaux, un effet de la psychothérapie et de la stimulation non invasive sur les symptômes positifs, un effet des agonistes du site glycine sur les trois domaines. Ce qui fragilise ces trois derniers signaux : le biais d’allégeance pour les agonistes du site glycine, l’asymétrie de publication pour la stimulation, la très forte hétérogénéité pour la psychothérapie.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Donc, quand je ne peux pas mettre de clozapine, je n’ai toujours rien de solide à proposer. Ce que cette étude m’apprend surtout, c’est qu’il n’y a rien à attendre de la montée en dose. Et je me méfierai des chiffres qui brillent : ce sont ceux qui reposent sur le moins de patients. »
Traduction pour la pratique : le message n’est pas décourageant, il est protecteur. Il désigne une pratique répandue et coûteuse en effets indésirables, l’escalade de dose, et il ne lui trouve aucun bénéfice symptomatique. Il invite aussi à réexaminer les obstacles à la clozapine plutôt qu’à chercher un substitut dont l’efficacité serait établie.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas attendre de gain symptomatique d’un dépassement des doses standard d’antipsychotiques. L’estimation est centrée sur zéro sur les trois domaines, et cohérente avec les données Cochrane antérieures, même si la certitude reste jugée faible à très faible.
- Reprendre méthodiquement les obstacles à la clozapine avant de chercher une alternative. Les auteurs rappellent qu’aucune des stratégies évaluées n’atteint le seuil de preuve permettant de la recommander en routine comme alternative.
- Si une augmentation est tentée, la considérer comme un essai individuel avec un critère d’évaluation défini et une date d’arrêt, et non comme un traitement établi.
- Savoir répondre à un patient ou à une famille qui a lu quelque chose sur la D-sérine ou sur la stimulation magnétique : des résultats positifs existent, ils portent sur de très petits effectifs, et ils s’atténuent ou disparaissent dès qu’on tient compte du conflit d’intérêts ou de l’asymétrie de publication.
- Se souvenir que toutes ces stratégies ont été testées en ajout du traitement antipsychotique en cours, jamais à sa place.
- Retenir la leçon de lecture. Devant une méta-analyse, lire la colonne de certitude et le nombre de patients avant la colonne des tailles d’effet.
- La conduite à tenir est détaillée dans l’arbre décisionnel de la schizophrénie.
Questions fréquentes
Cette étude dit-elle qu’aucune alternative ne marche ?
Non. Elle dit qu’aucune n’atteint le seuil de preuve permettant de la recommander en routine comme alternative à la clozapine, ce qui est différent. Pour la plupart des classes, les effectifs sont trop faibles pour exclure un effet réel. Le résultat négatif le plus net porte sur les fortes doses, et il est lui-même coté de certitude faible à très faible.
Pourquoi l’effet des agonistes du site glycine se fragilise-t-il ?
Parce que la base est très étroite, 9 essais et 187 patients, que tous sauf deux proviennent d’un même groupe de recherche, et que l’un des auteurs de sept de ces essais a acquis en 2000 les droits de propriété intellectuelle sur la D-sérine. L’analyse de sensibilité qui exclut ces sept essais fait passer l’effet sur les symptômes positifs et totaux sous le seuil de significativité, l’effet sur les symptômes négatifs restant significatif. Elle ne repose plus alors que sur deux essais, ce qui invite à ne pas la surinterpréter dans un sens ni dans l’autre.
La stimulation magnétique transcrânienne est-elle inutile dans la schizophrénie ?
Ces données ne permettent pas de le dire. Elles montrent que la littérature disponible sur les symptômes positifs présente une asymétrie de publication significative et que l’effet moyen corrigé n’est plus significatif. Un effet réel de faible amplitude reste possible. Les auteurs précisent par ailleurs qu’on ne peut pas conclure à une inefficacité sur les symptômes négatifs, puisque les protocoles inclus ciblaient les hallucinations, et que les durées de traitement étaient très courtes.
Que faire concrètement quand la clozapine est refusée par le patient ?
Cette question dépasse le champ de la méta-analyse, qui n’évalue pas les stratégies de reprise de décision. Sur le fond de son résultat, elle invite à travailler ce qui motive le refus plutôt qu’à y substituer une stratégie dont l’efficacité n’est pas établie, et à vérifier à leur date les modalités de surveillance en vigueur.
Bibliographie commentée
Étude source. Carr R, Cannon A, Finelli V, Bukala B, Cimen Y, Filipova P, Cummings C, Pillinger T, Howes OD, McCutcheon RA. Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2025;31(1):526-544. DOI 10.1038/s41380-025-03255-y. PMID 41044402. PMCID PMC12700803. Protocole PROSPERO CRD42023418053. Travail déclaré sans financement externe ; deux auteurs déclarent des liens d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique.
Ce qui a été consulté. Références vérifiées sur le texte intégral de la version publiée le 12 août 2026. Le matériel supplémentaire de l’étude n’a pas pu être consulté. Article soumis à une double lecture indépendante.
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