Publié le 9 août 2026, mis à jour le 15 septembre 2026
Eskétamine dans la dépression bipolaire : virage maniaque et risque suicidaire, que montre une cohorte de 2126 patients ?
L’essentiel
La crainte du virage maniaque écarte souvent l’eskétamine chez le patient bipolaire déprimé. Une étude de cohorte rétrospective sur le réseau international TriNetX a comparé, après appariement sur score de propension 1:1, 2126 adultes en dépression bipolaire : moitié sous eskétamine associée à un stabilisateur de l’humeur, moitié sous stabilisateur seul. Aucun excès de virage maniaque n’a été détecté sur un an, et le taux observé est même significativement plus bas à 180 et 365 jours. Les événements liés au suicide sont moins fréquents dans le groupe exposé, avec un rapport de risque de 0,439 dans la première semaine. Il s’agit d’une comparaison observationnelle : aucun de ces chiffres n’établit un effet causal, et le biais qui menace le plus ce résultat est celui que l’appariement ne corrige pas, la sélection des patients par le clinicien. En France, l’eskétamine n’a pas d’autorisation de mise sur le marché dans la dépression bipolaire.
Le contexte
La dépression bipolaire occupe l’essentiel du temps de maladie, résiste souvent aux premières lignes, et le clinicien y dispose de peu d’options tolérées. L’eskétamine intranasale a changé la temporalité du traitement de la dépression résistante unipolaire, mais son extension au trouble bipolaire bute sur une objection ancienne : tout ce qui lève rapidement l’humeur est suspecté de la faire basculer.
La question posée en consultation est concrète. Un patient bipolaire déprimé, sous stabilisateur, en échec de plusieurs lignes, avec des idées suicidaires : l’orienter vers l’eskétamine expose-t-il à un virage ? Jusqu’ici la réponse reposait sur des séries de quelques dizaines de patients. Cette étude déplace l’ordre de grandeur.
Le mécanisme
D’où vient la peur du virage, et ce que l’étude n’a pas mesuré
Aucune mesure biologique n’a été réalisée ici. L’étude est une comparaison de taux d’événements codés dans des dossiers médicaux, sans marqueur, sans dosage, sans imagerie. Le tableau ci-dessous rappelle d’où provient la crainte du virage, et sert à distinguer ce qui est établi de ce qui relève du raisonnement par analogie.
| Élément | Statut | Ce que cette étude en dit |
|---|---|---|
| Virage sous antidépresseur monoaminergique | Établi pour les tricycliques, discuté pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture | Rien. La crainte appliquée à l’eskétamine est une extrapolation de classe, pas une donnée |
| Antagonisme NMDA et signalisation glutamatergique | Mécanisme admis de l’effet antidépresseur rapide de la kétamine | Aucun marqueur mécanistique mesuré, aucun bras pharmacologique de contrôle |
| Effet propre de l’eskétamine | Inconnu dans cette population | Non isolable : tous les patients exposés recevaient aussi un stabilisateur de l’humeur |
| Dose et durée d’exposition | Déterminantes en pratique | Non rapportées. L’exposition est définie par la prescription, pas par le nombre de séances |
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes en dépression bipolaire, réseau collaboratif international TriNetX. 2126 patients après appariement, âge moyen 47,0 ans, 63 % de femmes. Étude conduite en mai 2025, période de recueil non précisée | |
| Intervention | |
| Eskétamine associée à un stabilisateur de l’humeur | |
| Comparateur | |
| Stabilisateur de l’humeur seul, apparié sur score de propension 1:1. L’effectif de 1063 patients par bras est déduit d’un appariement de un pour un, il n’est pas explicité dans le résumé | |
| Critères de jugement | |
| Événements liés au suicide et virages maniaques, aux intervalles 1 à 7, 1 à 30, 1 à 90, 1 à 180 et 1 à 365 jours | |
| Design | |
| Cohorte rétrospective sur entrepôt de données de santé, analyse de survie, modèle non précisé dans le résumé. Évaluation PEB : niveau CEBM 3b, risque de biais apprécié avec l’outil ROBINS-I |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Effectif et puissance | Solide |
| Constat2126 patients appariés, analyses conduites jusqu’à 365 jours. La plus grande série dont nous ayons connaissance sur cette question | |
| Appariement | Solide |
| ConstatScore de propension 1:1. Le résumé publié ne détaille ni les variables d’appariement ni les différences standardisées résiduelles | |
| Choix du comparateur | Solide |
| ConstatStabilisateur seul contre stabilisateur plus eskétamine : la comparaison isole l’ajout, ce qui est la bonne question clinique | |
| Définition des cas | Réserve |
| ConstatDiagnostics et événements issus de codes de dossiers, sans entretien structuré. La classification du trouble bipolaire et du virage dépend de la qualité du codage | |
| Multiplicité | Problème |
| ConstatDeux critères, cinq intervalles, trois dimensions de sous-groupes. Aucune correction pour tests multiples mentionnée dans le résumé publié | |
| Analyses de sensibilité | Réserve |
| ConstatLe résumé publié ne rapporte aucune analyse de sensibilité. La robustesse des estimations ne peut donc pas être appréciée | |
| Financement et liens d’intérêts | Réserve |
| ConstatLa notice porte une déclaration de liens d’intérêts, et elle est négative : les auteurs déclarent l’absence de tout conflit d’intérêt. Aucune source de financement n’y figure en revanche, et ce point n’a pas pu être vérifié. Équipe hospitalo-universitaire : deux auteurs sur cinq seulement relèvent du département de psychiatrie, les autres exerçant en nutrition, en médecine interne et en médecine hospitalière | |
Les résultats
| Critère | Résultat publié |
|---|---|
| Suicide, 1 à 7 jours | HR 0,439 (IC 95 % : 0,256 à 0,753) |
| Lecture PEBAssociation forte intervalle large, effectif d’événements probablement faible sur sept jours | |
| Suicide, 1 à 30 jours | HR 0,485 (IC 95 % : 0,324 à 0,726) |
| Lecture PEBAssociation nette l’intervalle exclut confortablement 1 | |
| Suicide, 1 à 90 jours | HR 0,641 (IC 95 % : 0,456 à 0,901) |
| Lecture PEBAssociation conservée atténuation progressive | |
| Suicide, 1 à 180 jours | Non rapporté dans le résumé publié |
| Lecture PEBTrou dans la série la série des intervalles est incomplète pour ce critère | |
| Suicide, 1 à 365 jours | HR 0,754 (IC 95 % : 0,577 à 0,985) |
| Lecture PEBSignal au bord du seuil borne haute à 0,985, à ne pas présenter comme un bénéfice durable établi | |
| Virage maniaque, intervalles courts | Risque non augmenté, aucun résultat significatif rapporté à 7, 30 et 90 jours |
| Lecture PEBAbsence de différence significative ce n’est pas une preuve d’absence d’effet, seulement l’absence de signal détectable | |
| Virage maniaque, 1 à 180 jours | HR 0,643 (IC 95 % : 0,442 à 0,935) |
| Lecture PEBRéduction observée une molécule glutamatergique qui protégerait du virage à six mois demande davantage qu’une base de données | |
| Virage maniaque, 1 à 365 jours | HR 0,673 (IC 95 % : 0,477 à 0,950) |
| Lecture PEBRéduction observée même réserve, borne haute proche de 1 | |
| Sous-groupes | Réduction du risque suicidaire homogène selon l’âge, le sexe et l’origine. Réduction du virage chez les femmes aux intervalles longs, non retrouvée chez les hommes |
| Lecture PEBÀ ne pas utiliser contraste de sous-groupes sans test d’interaction rapporté, dans un plan déjà chargé en comparaisons | |
Le point le plus intéressant n’est pas la taille des rapports de risque, c’est leur sens. On attendait un excès de virages dans le groupe exposé, ou au mieux une égalité. On observe l’inverse aux intervalles longs. Une réduction du virage sous eskétamine n’a pas de justification pharmacologique établie, ce qui oriente vers une explication de sélection plutôt que vers un effet du produit.
Lecture critique
Les auteurs concluent que l’eskétamine associée à un thymorégulateur est « sûre et potentiellement efficace » dans la dépression bipolaire, et qu’elle s’accompagne d’un bénéfice antisuicidaire durable. PEB ne souscrit pas à cette formulation. Un dispositif observationnel apparié ne mesure pas la sécurité d’emploi : il compare deux groupes constitués par la décision du prescripteur, et l’appariement sur score de propension ne rééquilibre que les variables codées. Aucun recueil systématique des événements indésirables n’est décrit, ce qui interdit le mot « sûre ». Le caractère durable du bénéfice repose sur des estimations dont la borne haute de l’intervalle de confiance frôle 1 à 365 jours. Ces résultats justifient de poser la question dans un essai randomisé, ils ne permettent pas de la trancher.
| Domaine ROBINS-I | Jugement |
|---|---|
| D1, facteurs de confusion | Sérieux |
| ConstatAppariement par score de propension sur un grand réseau de dossiers, ce qui équilibre les variables mesurées, mais confusion par indication résiduelle non mesurable. Le biais tient surtout à la contre-indication implicite : un clinicien ne propose pas d’eskétamine à un patient qu’il juge instable ou au bord du virage. Ce jugement n’existe dans aucune variable codée, donc aucun score de propension ne peut l’équilibrer. C’est exactement le biais qui produirait le résultat observé sur le virage | |
| D2, sélection des participants | Réserve |
| ConstatLa date d’index n’est pas décrite dans le résumé. Une prescription d’eskétamine marque un moment de crise, une prescription de stabilisateur un moment quelconque de la trajectoire : les deux cohortes ne sont pas nécessairement observées au même point de l’évolution | |
| D3, classement de l’intervention | Réserve |
| ConstatExposition définie par la prescription. Ni dose, ni fréquence, ni durée, ni observance. Aucune relation dose-effet ne peut être examinée | |
| D4, écarts au traitement prévu | Réserve |
| ConstatL’eskétamine s’administre sous surveillance directe, avec des visites rapprochées. Le groupe exposé reçoit un dispositif de soins, pas seulement une molécule. L’étude ne peut pas séparer les deux | |
| D5, données manquantes | Réserve |
| ConstatLes soins délivrés hors du réseau échappent au comptage, et les décès par suicide sont mal captés par un entrepôt de dossiers. Le critère composite mesure des événements documentés, pas la mortalité | |
| D6, mesure des critères | Réserve |
| ConstatCritère composite dont la composition n’est pas détaillée dans le résumé, qui parle seulement d’événements liés au suicide. L’hypothèse la plus simple est que l’idéation documentée y pèse plus lourd que les tentatives, mais ce n’est qu’une hypothèse. Un patient vu plus souvent voit ses symptômes plus souvent codés, ce qui joue contre le sens des résultats observés et non en leur faveur | |
Cette dernière remarque mérite d’être tenue jusqu’au bout, parce qu’elle joue dans les deux sens. La plupart des biais faciles à nommer ici vont contre les résultats publiés : les patients orientés vers l’eskétamine sont en général plus sévères, plus résistants, plus suicidaires, et ils sont vus plus souvent, donc mieux codés. Un excès d’événements dans le groupe exposé serait attendu, pas un déficit. C’est ce qui rend la conclusion négative, l’absence de surrisque de virage, plus crédible que la conclusion positive.
Reste un biais qui, lui, va dans le sens du résultat, et c’est le seul qui compte vraiment : la canalisation par prudence. Les patients à qui l’on propose l’eskétamine sont ceux que le prescripteur estime stables du côté maniaque. Aucun appariement sur des codes diagnostiques ne reproduit cette évaluation clinique. Tant qu’un essai randomisé ne l’aura pas neutralisée, la baisse observée du virage à 180 et 365 jours doit être lue comme un artefact plausible de sélection, et non comme une propriété de la molécule.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance raisonnable sur l’absence de signal de virage, faible sur tout le reste. Ce que l’étude soutient bien, c’est qu’aucun excès de virage maniaque n’apparaît sur un an chez des patients bipolaires déprimés qui reçoivent de l’eskétamine en association avec un stabilisateur de l’humeur, dans un cadre de soins encadré. C’est déjà considérable, parce que le doute inverse bloquait la prescription. Ce que l’étude ne soutient pas : que l’eskétamine réduise le virage, qu’elle réduise le suicide, qu’elle soit sûre sans stabilisateur, qu’elle agisse différemment chez les femmes. Ces quatre énoncés sont des hypothèses, dont trois sont même assez peu vraisemblables.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Ça me rassure sur ce qui me faisait peur, et ça ne me convainc pas sur le reste. Deux mille patients sans excès de virage, je le prends, c’est le chiffre qui me manquait. Mais si tu me dis que l’eskétamine protège du virage, je réponds que ce sont les patients qu’on a choisi de traiter qui ne viraient pas. Et je ne toucherai pas au thymorégulateur. »
Traduction pour la pratique : ces données ne suffisent pas à écarter le risque de virage, elles montrent seulement qu’aucun excès n’a été détecté chez des patients sélectionnés et maintenus sous stabilisateur. La vigilance reste de mise à chaque séance, et elle s’impose entièrement dès que le stabilisateur manque.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin. La conduite à tenir ne bascule pas, mais cinq choses deviennent utilisables tout de suite.
- Répondre précisément au patient qui demande si l’eskétamine risque de le faire virer : sur la plus grande série dont nous ayons connaissance, 2126 patients appariés et des analyses conduites jusqu’à 365 jours, aucun excès de virage n’a été détecté chez des patients qui gardaient leur stabilisateur. Dire ensuite que ce n’est pas un essai randomisé, et pourquoi cela change la portée de la phrase.
- Poser le cadre réglementaire avant la discussion clinique. L’autorisation de mise sur le marché européenne de l’eskétamine couvre l’épisode dépressif caractérisé résistant d’intensité modérée à sévère, en association à un ISRS ou à un IRSNa, et la réduction rapide des symptômes dépressifs en urgence psychiatrique, dans un épisode d’intensité modérée à sévère et en co-administration avec un antidépresseur oral. La dépression bipolaire n’y figure pas : la prescription est hors autorisation de mise sur le marché, ce qui impose l’information du patient, la mention sur l’ordonnance et la motivation au dossier.
- Ne pas alléger le stabilisateur de l’humeur pendant une séquence d’eskétamine. Cent pour cent de la cohorte en recevait un. L’étude ne dit rien de l’eskétamine seule chez un patient bipolaire, et ne peut rien en dire.
- Garder la surveillance du virage à chaque séance, échelle à l’appui, malgré l’absence de signal statistique. Une cohorte moyenne ne dit rien du patient qui est devant vous, et le résumé des caractéristiques du produit recommande explicitement la prudence en cas de manie ou d’antécédent de trouble bipolaire.
- Ne pas oublier ce que l’étude ne regardait pas : la tension artérielle avant et environ quarante minutes après chaque administration, la surveillance jusqu’à stabilité clinique, et la contre-indication chez les patients pour qui une élévation de la pression artérielle ou intracrânienne constitue un risque grave, notamment en cas de maladie vasculaire anévrismale (intracrânienne, aorte thoracique ou abdominale, artères périphériques), d’antécédent d’hémorragie intracérébrale ou d’événement cardiovasculaire récent, de moins de six semaines.
Une question que l’étude laisse entière : chez un patient bipolaire de type I avec des antécédents de virages sous antidépresseur, faut-il un seuil de prudence différent ? Le résumé ne rapporte ni la répartition entre types I et II ni les antécédents de virage. C’est un point de vigilance, pas une contre-indication supplémentaire.
Questions fréquentes
Peut-on prescrire l’eskétamine à un patient bipolaire en France ?
Pas dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché, qui vise l’épisode dépressif caractérisé résistant d’intensité modérée à sévère, en association à un ISRS ou à un IRSNa, et la réduction rapide des symptômes dépressifs en urgence psychiatrique, dans un épisode d’intensité modérée à sévère et en co-administration avec un antidépresseur oral. La dépression bipolaire est un usage hors autorisation, avec les obligations que cela entraîne : information du patient, mention explicite sur l’ordonnance, motivation dans le dossier, et absence de prise en charge de droit. Le résumé des caractéristiques du produit demande par ailleurs la prudence chez les patients ayant une manie ou un antécédent de trouble bipolaire.
Cette étude prouve-t-elle que l’eskétamine protège du virage maniaque ?
Non. C’est une comparaison observationnelle, et un rapport de risque n’est pas un effet. La réduction observée à 180 et 365 jours s’explique plus simplement par le fait que les cliniciens ne proposent pas d’eskétamine aux patients qu’ils jugent instables. Le score de propension apparie sur ce qui est codé, pas sur le jugement clinique.
L’absence de différence significative à sept jours signifie-t-elle que le risque de virage à court terme est nul ?
Non. Une absence de différence significative n’est pas une preuve d’absence d’effet. Sur sept jours, les virages codés sont rares, et le nombre d’événements conditionne la capacité à détecter une différence. Le résumé ne donne ni le nombre d’événements ni de calcul de puissance pour ce critère.
Le rapport de risque de 0,44 justifie-t-il de proposer l’eskétamine en urgence suicidaire chez un bipolaire ?
Il ne suffit pas. Il s’agit d’un critère composite dont la composition n’est pas détaillée dans le résumé, qui parle seulement d’événements liés au suicide. On peut faire l’hypothèse que l’idéation documentée y pèse plus lourd que les tentatives, mais ce n’est qu’une hypothèse. Dans tous les cas, l’étude ne montre pas une baisse des décès par suicide, que ce type de base de dossiers capte mal. Un signal précoce fort dans une cohorte appariée est une raison d’étudier la question, pas un protocole.
Faut-il conclure quelque chose du résultat observé chez les femmes ?
Non, pas à ce stade. Un contraste entre sous-groupes ne vaut que si l’interaction est testée et rapportée, ce qui n’apparaît pas dans le résumé. Avec deux critères, cinq intervalles et trois dimensions de sous-groupes sans correction pour tests multiples, un résultat isolé de ce type est ce qu’on attend du hasard.
Bibliographie commentée
Liu TH, Wu JY, Huang PY, Cheng WL, Lai CC. (2025). Risk of manic switch and suicidal outcomes in bipolar depression treated with esketamine: A one-year retrospective cohort study of 2126 patients. European Neuropsychopharmacology, 99, 3-12. DOI 10.1016/j.euroneuro.2025.07.006 · PMID 40774133. Étude source analysée ici. Cohorte rétrospective TriNetX, appariement sur score de propension 1:1, 2126 patients, analyses conduites jusqu’à 365 jours. Équipe hospitalo-universitaire.
Martinotti G, Dell’Osso B, Di Lorenzo G, Maina G, Bertolino A, Clerici M, et al. ; REAL-ESK Study Group. (2023). Treating bipolar depression with esketamine: Safety and effectiveness data from a naturalistic multicentric study on esketamine in bipolar versus unipolar treatment-resistant depression. Bipolar Disorders, 25(3), 233-244. DOI 10.1111/bdi.13296 · PMID 36636839. Étude naturaliste italienne comparant 35 patients bipolaires résistants à 35 patients unipolaires résistants, sur trois mois. Amélioration dépressive dans les deux groupes, sans association avec un virage affectif émergent. Effectif très faible, absence de groupe non exposé, suivi court : c’est l’état de la littérature que l’étude de Liu et al. vient élargir, et cela montre l’écart d’échelle.
Rodolico A, Cutrufelli P, Di Francesco A, Aguglia A, Catania G, Concerto C, et al. (2024). Efficacy and safety of ketamine and esketamine for unipolar and bipolar depression: an overview of systematic reviews with meta-analysis. Frontiers in Psychiatry, 15, 1325399. DOI 10.3389/fpsyt.2024.1325399 · PMID 38362031. Revue de revues, 26 revues systématiques et 44 essais randomisés, 3316 sujets. Conclut à une efficacité et une tolérance apparentes, mais 23 des 26 revues incluses sont de qualité critiquement basse selon AMSTAR-2, les trois autres de qualité basse, et la quasi-totalité de ces travaux n’estime pas le niveau de certitude des preuves. Utile pour situer la fragilité générale du champ, y compris dans son versant randomisé.
Agence européenne des médicaments. Spravato (eskétamine), information produit et résumé des caractéristiques du produit. Information produit, EMA, consultée le 10 août 2026. Source réglementaire des indications, des contre-indications et des conditions d’administration citées ici. La dépression bipolaire n’y figure pas parmi les indications.