Publié le 10 septembre 2026, mis à jour le 19 septembre 2026
Donépézil, galantamine, rivastigmine : que peut-on tirer d’une comparaison des tailles d’effet ?
L’essentiel
Cette revue systématique a regroupé, molécule par molécule, des essais randomisés contre placebo des trois anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer. Sur la cognition, les trois font mieux que le placebo, avec des différences moyennes standardisées de −0,33 pour le donépézil (IC 95 % −0,52 à −0,13), −0,48 pour la galantamine (IC 95 % −0,58 à −0,38) et −0,65 pour la rivastigmine (IC 95 % −1,06 à −0,23). Présentés côte à côte, ces chiffres dessinent un classement. Ils ne le démontrent pas : ce sont des méta-analyses séparées, sans aucune comparaison entre molécules, leurs intervalles se chevauchent, et l’ampleur du chiffre de la rivastigmine tient pour beaucoup à un seul essai de phase II de 42 patients. Sur le fonctionnement, seul le donépézil atteint la significativité (0,24, IC 95 % 0,12 à 0,36). Sur les événements indésirables, l’excès est significatif avec la galantamine (rapport de cotes 2,34, IC 95 % 1,35 à 4,08) et non significatif avec le donépézil (1,22, IC 95 % 0,98 à 1,52), sans que cela exclue un surcroît de risque. La rivastigmine n’a pu être analysée sur aucun de ces deux critères. Les auteurs concluent que le donépézil devrait être privilégié. Cette préférence ne repose sur aucune comparaison formelle, la revue ne rapporte ni outil ni résultat d’évaluation du risque de biais, et ses critères de sélection sont contredits par son propre tableau des essais. Le choix entre les trois molécules ne peut pas s’appuyer sur ce travail.
Le contexte
Les anticholinestérasiques sont parmi les médicaments de la maladie d’Alzheimer les plus étudiés, et les revues Cochrane sur le donépézil et son déremboursement en France ou sur la galantamine dans la maladie d’Alzheimer et le trouble cognitif léger ont déjà été analysées ici. Une question revient pourtant en consultation, souvent posée par les familles : lequel des trois marche le mieux ?
Cette méta-analyse semble y répondre en rapportant une taille d’effet par molécule, et ses auteurs vont jusqu’à recommander le donépézil. Elle illustre surtout pourquoi des chiffres issus d’analyses séparées ne font pas une comparaison.
En France, le donépézil, la galantamine et la rivastigmine gardent une autorisation de mise sur le marché, mais leurs présentations ont été radiées de la liste des médicaments remboursables à compter du 1er août 2018, par arrêté du 29 mai 2018. Dans sa réévaluation de 2016, publiée avec l’avis du 19 octobre 2016 sur le donépézil, la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé a jugé le service médical rendu insuffisant, a estimé que les trois anticholinestérasiques et la mémantine n’avaient plus de place dans la stratégie thérapeutique, et s’est déclarée favorable à leur déremboursement (Légifrance, base de données publique des médicaments et site de la Haute Autorité de santé, consultés le 10 septembre 2026).
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Maladie d’Alzheimer, du stade léger au stade sévère selon les essais : dans le tableau des caractéristiques, dix essais au stade léger à modéré, quatre au stade sévère, un au stade modéré à sévère et un sans stade précisé. Tous âges éligibles, âges moyens de 70 à 86 ans. Ce tableau ne décrit aucun essai de rivastigmine. | |
| Interventions | |
| Donépézil, galantamine, rivastigmine ; doses non détaillées, formes galéniques non analysées faute de données | |
| Comparateur | |
| Placebo | |
| Critères | |
| Cognition et fonctionnement en différence moyenne standardisée, événements indésirables en rapport de cotes ; ni les échelles ni la définition des événements ne sont précisées dans le texte ; fonctionnement et événements indésirables jugés insuffisamment documentés pour la seule rivastigmine | |
| Design | |
| Revue systématique annoncée conforme à PRISMA, méta-analyses par paires en effets aléatoires sous Review Manager 5.3. Essais randomisés en double aveugle publiés en anglais, recherche dans PubMed de sa création à octobre 2022. Seize essais pour l’efficacité (six donépézil, six galantamine, quatre rivastigmine), quinze pour la tolérance (neuf donépézil, six galantamine). Hétérogénéité évaluée par le Q de Cochran et l’I². |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Méthode déclarée | PRISMA |
| ConstatDémarche systématique annoncée, avec diagramme de flux | |
| Recherche documentaire | Restreinte |
| ConstatPubMed seul selon les méthodes et les limites déclarées ; le résumé cite aussi des sites d’essais cliniques et le diagramme de flux un registre indien, sans stratégie décrite ; articles en anglais uniquement | |
| Risque de biais des essais | Annoncé, non rapporté |
| ConstatUne évaluation de la qualité des essais est mentionnée, sans outil nommé ni résultat | |
| Certitude des preuves | Non rapportée |
| ConstatAucune évaluation GRADE rapportée : impossible de pondérer la confiance dans chaque estimation | |
| Financement et liens d’intérêts | Aucun conflit déclaré |
| ConstatDeux projets de recherche institutionnels chinois (Hebi, Henan) ; article sous licence CC BY 3.0 | |
Les résultats
| Critère, molécule contre placebo | Estimation pour le groupe (IC 95 %) |
|---|---|
| Cognition, donépézil | Différence moyenne standardisée −0,33 (−0,52 à −0,13) |
| Lecture PEBEffet faible, significatif six essais, 750 patients, I² 38 % | |
| Cognition, galantamine | Différence moyenne standardisée −0,48 (−0,58 à −0,38) |
| Lecture PEBEffet faible à modéré, précis six essais, 2 466 patients, I² 29 % | |
| Cognition, rivastigmine | Différence moyenne standardisée −0,65 (−1,06 à −0,23) |
| Lecture PEBImprécise et très hétérogène quatre essais, 1 503 patients, I² 92 %, un essai de 42 patients à −3,22 | |
| Fonctionnement, donépézil | Différence moyenne standardisée 0,24 (0,12 à 0,36) |
| Lecture PEBEffet faible, significatif six essais, 1 128 patients, I² 0 %, dont trois au stade sévère | |
| Fonctionnement, galantamine | Différence moyenne standardisée 0,17 (−0,08 à 0,43) |
| Lecture PEBNon significatif, très hétérogène trois essais, I² 83 % : résultat non concluant, qui n’établit pas l’absence d’effet | |
| Événements indésirables, donépézil | Rapport de cotes 1,22 (0,98 à 1,52) |
| Lecture PEBNon significatif, excès non exclu neuf essais, 498 patients avec événement sur 869 contre 459 sur 862, I² 0 % | |
| Événements indésirables, galantamine | Rapport de cotes 2,34 (1,35 à 4,08) |
| Lecture PEBExcès significatif, hétérogène six essais, 208 patients avec événement sur 1 386 contre 83 sur 1 246, I² 73 % | |
| Fonctionnement et tolérance, rivastigmine | Données jugées insuffisantes pour une méta-analyse |
| Lecture PEBNon analysé ce qui ne veut pas dire sans effet ni sans risque | |
Une différence moyenne standardisée exprime l’écart en unités d’écart-type, ce qui permet de regrouper des échelles différentes. Elle ne dit pas si le patient va mieux dans sa journée. Comparer −0,33 à −0,65 supposerait que les essais de chaque molécule portent sur des patients, des durées et des doses comparables, ce que la revue ne permet pas de vérifier : son tableau des caractéristiques ne décrit aucun essai de rivastigmine. Le chiffre de la rivastigmine appelle en outre une réserve précise. Il agrège trois essais dont les effets vont de −0,41 à −0,23 et un essai de phase II de 42 patients (Forette 1999) crédité d’un effet de −3,22, avec un écart-type de 1,4 dans chaque groupe contre 6,2 à 7,3 dans les trois autres essais, un écart que la revue ne commente pas et qu’on ne peut pas vérifier sans la publication d’origine de cet essai. Avec un poids de 12,0 % dans l’analyse, il accentue nettement l’estimation poolée. L’ordre apparent des trois molécules n’est donc pas établi.
Deux autres points limitent la lecture. Sur le graphique du fonctionnement, l’axe place la mention « en faveur du contrôle » du côté des valeurs positives, que le texte interprète comme un bénéfice du traitement, et le sens des échelles n’est décrit nulle part. Pour les événements indésirables, la revue ne dit pas ce qui a été compté : les proportions d’événements, de 57 % sous donépézil et de 15 % sous galantamine, suggèrent des définitions différentes d’une molécule à l’autre.
Lecture critique
| Domaine AMSTAR 2 | Jugement |
|---|---|
| Protocole préalable | Non rapporté |
| ConstatAucun protocole ni enregistrement mentionné dans le texte intégral | |
| Exhaustivité de la recherche | Insuffisante |
| ConstatUne seule base, PubMed, selon les limites déclarées par les auteurs, et restriction à l’anglais | |
| Cohérence des critères de sélection | Contredite par les données |
| ConstatDurée minimale de traitement de 52 semaines annoncée, alors que le tableau des essais affiche 12 à 24 semaines ou 3 à 6 mois | |
| Risque de biais des essais inclus | Non rapporté |
| ConstatÉvaluation de la qualité mentionnée sans outil ni résultat, sur un domaine critique pour AMSTAR 2 | |
| Hétérogénéité | Élevée, non explorée |
| ConstatI² de 92 % (rivastigmine, cognition), 83 % et 73 % (galantamine, fonctionnement et tolérance), sans analyse de sensibilité ni de sous-groupes | |
| Biais de publication | Non évalué |
| ConstatRisque reconnu par les auteurs, non testé faute d’un nombre suffisant d’essais | |
| Fiabilité du rapport | Incohérences multiples |
| ConstatRenvois bibliographiques discordants avec les graphiques, rivastigmine remplacée par galantamine dans deux phrases de synthèse | |
| Comparaison entre molécules | Non testée |
| ConstatNi méta-analyse en réseau ni comparaison indirecte formelle | |
| Adéquation de la conclusion | Plus affirmative que les données |
| ConstatLes auteurs recommandent de privilégier le donépézil sans comparaison entre molécules, tout en demandant d’autres essais sur la galantamine et la rivastigmine | |
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance correcte sur l’existence d’un effet cognitif du donépézil et de la galantamine, plus fragile pour la rivastigmine, faible sur tout le reste. Que chacun des trois anticholinestérasiques fasse un peu mieux que le placebo sur les échelles cognitives, c’est cohérent avec les revues Cochrane. Qu’une molécule soit plus efficace ou mieux tolérée qu’une autre, ce travail ne permet pas de le dire. Sur le fonctionnement et la tolérance, qui décident en pratique, il fournit des estimations pour le donépézil et la galantamine, mais sans évaluation rapportée du risque de biais, avec des critères non définis et rien pour la rivastigmine.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Ça confirme ce qu’on savait : un petit effet cognitif pour les trois. Mais je ne vais pas choisir la rivastigmine parce que son chiffre est plus gros, avec un intervalle pareil et un seul petit essai qui tire la moyenne. Je ne vais pas non plus passer tout le monde au donépézil parce que les auteurs le conseillent, sans comparaison entre molécules. Je choisis sur la tolérance, la forme galénique et le patient. Pour décider, je retourne aux Cochrane. »
Traduction pour la pratique : rien ne change dans le choix de la molécule. L’étude sert surtout à expliquer à un interne, ou à une famille, pourquoi un classement par taille d’effet ne suffit pas.
Ce que vous pouvez en faire
- Continuer de choisir entre les trois molécules sur le profil d’effets indésirables, la voie d’administration et les comorbidités du patient.
- Répondre à une famille qui demande laquelle est « la plus forte » : cette revue ne compare pas les molécules entre elles et ne permet d’en désigner aucune comme supérieure.
- Garder en tête que ces traitements ne sont plus remboursés en France, ce qui pèse dans la discussion avec le patient et ses proches.
- Devant une méta-analyse qui aligne des tailles d’effet par molécule, vérifier si une comparaison directe ou en réseau a été faite avant d’en tirer un classement, et regarder si un seul essai ne porte pas l’estimation.
Questions fréquentes
La rivastigmine est-elle plus efficace que le donépézil ?
Ce travail ne permet pas de le dire. Les deux chiffres viennent d’analyses séparées, l’intervalle de confiance de la rivastigmine est large, et son estimation dépend fortement d’un petit essai aux données atypiques.
Faut-il privilégier le donépézil, comme le proposent les auteurs ?
Pas sur la base de cette revue. Le donépézil est la seule molécule dont l’effet sur le fonctionnement est significatif et dont l’excès d’événements indésirables ne l’est pas, mais ces résultats viennent d’analyses séparées, sans comparaison entre molécules, et l’intervalle du rapport de cotes (0,98 à 1,52) n’exclut pas un surcroît d’événements.
Un effet de −0,33 est-il cliniquement utile ?
C’est un effet faible en unités d’écart-type. Sa traduction en bénéfice perceptible pour le patient n’est pas rapportée dans cette revue.
Pourquoi l’absence de GRADE compte-t-elle ?
Parce qu’une estimation peut être précise et reposer sur des essais de qualité faible. Sans évaluation de la certitude, on ne sait pas quel crédit accorder à chaque chiffre.
Que dit cette revue de la tolérance ?
Elle rapporte un excès significatif d’événements indésirables avec la galantamine (rapport de cotes 2,34, IC 95 % 1,35 à 4,08) et un excès non significatif avec le donépézil (1,22, IC 95 % 0,98 à 1,52), sans préciser quels événements ont été comptés. Pour la rivastigmine, les auteurs jugent les données insuffisantes pour les regrouper, ce qui ne signifie ni absence d’effets indésirables ni bonne tolérance.
Bibliographie commentée
Étude source. Gao Y, Liu Y, Li Y. Safety and efficacy of acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. Advances in Clinical and Experimental Medicine, 2024, volume 33, numéro 11, pages 1179 à 1187. DOI 10.17219/acem/176051 · PMID 38439609, identifiant établi au registre PubMed le 10 septembre 2026. Publié en ligne le 1er mars 2024. Financement : Project in High-Tech Research Centre for home care products for the elderly patients with dementia and disability in Hebi (projet Heke (2021)45-14) et Young Backbone Teacher’s Project of Henan Higher Vocational School (projet 2020GZGG121). Liens d’intérêts : aucun déclaré. Aucun enregistrement ni protocole mentionné dans la publication. Aucun matériel supplémentaire n’accompagnait le document consulté : les figures et les tableaux supplémentaires de cette publication n’ont pas été consultés, et aucune donnée qui n’y figure que là n’est reprise ici.