Publié le 10 septembre 2026, mis à jour le 19 septembre 2026
La mismatch negativity peut-elle prédire qui répondra à l’iTBS dans la dépression ?
L’essentiel
Cette sous-analyse d’un essai randomisé, en double aveugle et contre stimulation simulée, a testé si un marqueur électroencéphalographique simple, la mismatch negativity, pouvait servir de biomarqueur dans la dépression traitée par stimulation thêta intermittente du cortex préfrontal dorsomédian. Les deux premiers volets sont négatifs : le marqueur ne distingue pas significativement les 46 patients des 64 témoins sains et n’est pas corrélé aux symptômes initiaux, et aucun changement significatif n’est détecté sous stimulation, sans que la puissance permette d’exclure un effet. Le seul signal est une corrélation, dans le bras actif (23 patients), entre l’amplitude de base du marqueur et l’amélioration dépressive (r = 0,48, p = 0,021), non retrouvée dans le bras simulé. Mais la comparaison des deux corrélations entre bras n’est pas significative (p = 0,091), et c’est elle qui teste la prédiction. Une corrélation significative dans un bras et pas dans l’autre ne démontre pas une différence entre les bras. Les auteurs appellent à une réplication, et ils ont raison.
Le contexte
La stimulation magnétique transcrânienne répétée aide une partie des patients déprimés (les auteurs citent des taux de réponse de 30 à 50 %), mais aucun biomarqueur ne permet aujourd’hui de prédire lesquels avant de commencer. Un biomarqueur simple et peu coûteux changerait l’orientation des patients vers ces traitements, qui demandent des séances répétées en centre. Sur ce site, la recherche d’un tel marqueur a déjà été abordée à propos de la recherche de récompense comme marqueur de la réponse à la rTMS.
La question de l’étude est donc la suivante. Chez des adultes déprimés, la mismatch negativity distingue-t-elle les patients des témoins et reflète-t-elle l’intensité des symptômes, évolue-t-elle sous stimulation, et son amplitude initiale prédit-elle la réponse ?
Le mécanisme
Pourquoi ce marqueur
La mismatch negativity est une onde cérébrale enregistrée quand un son rare interrompt une série de sons identiques : ici, des sons standards de 25 ms (85 % des stimuli) et des sons déviants de 50 ms (15 %). Elle est automatique et ne demande pas l’attention du sujet. Les auteurs, s’appuyant sur la littérature, la relient à la plasticité dépendante des récepteurs NMDA. L’hypothèse est qu’un cerveau plus plastique au départ répondrait mieux à une stimulation censée induire de la plasticité. Précision utile : l’étude n’a mesuré ni les récepteurs NMDA ni la plasticité elle-même, seulement l’onde électrique sur une électrode.
| Élément | Ce que l’étude a fait |
|---|---|
| Mismatch negativity de durée | Mesurée avant et après la stimulation chez les patients, une seule fois chez les témoins, sur un seul canal EEG |
| StatutMesure directe de l’étude | |
| Plasticité liée aux récepteurs NMDA | Non mesurée |
| StatutInterprétation proposée du marqueur, hors du champ de l’étude | |
| Cible de stimulation | Cortex préfrontal dorsomédian, stimulation thêta intermittente |
| StatutRepérage de la cible non homogène entre patients : repère crânien pour les 9 premiers, neuronavigation IRM pour les 37 suivants | |
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes de 18 à 54 ans avec un trouble dépressif caractérisé unipolaire en cours d’épisode, recrutés entre 2015 et 2020, dont le traitement médicamenteux était inchangé depuis un mois (39 patients sur 46 sous antidépresseur). Exclusion notamment des dépressions bipolaires, des troubles liés à l’usage de substances et des traitements continus par benzodiazépine. 46 patients (25 randomisés en stimulation active, 21 en stimulation simulée) et 64 témoins sains de 18 à 58 ans | |
| Intervention | |
| Stimulation thêta intermittente du cortex préfrontal dorsomédian à 90 % du seuil moteur au repos, deux séances par jour totalisant 2400 impulsions par jour, cinq jours par semaine pendant deux semaines | |
| Comparateur | |
| Stimulation simulée selon un protocole identique : face placebo blindée d’une bobine mixte active et placebo, qui bloque environ 95 % du champ magnétique, associée à une stimulation électrique nerveuse transcutanée synchronisée aux impulsions | |
| Critères | |
| Trois questions : différence du marqueur entre patients et témoins et corrélation avec les symptômes initiaux, évolution sous stimulation, et association entre amplitude initiale et amélioration à la MADRS autoévaluée et à la sous-échelle affective de la BPRS. Évaluation de suivi quatre semaines après l’inclusion | |
| Design | |
| Sous-analyse, dans un centre (hôpital universitaire d’Uppsala, Suède), d’un essai randomisé en double aveugle contre stimulation simulée. Essai parent préenregistré (NCT02905604) ; le préenregistrement de la sous-analyse n’est pas précisé. 43 patients analysés pour l’évolution et la prédiction (23 et 20). Niveau de preuve Oxford 2b pour la question prédictive |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Essai parent | Solide |
| ConstatRandomisé, double aveugle, contre stimulation simulée, préenregistré. Selon les auteurs, la sous-analyse est sous-dimensionnée pour l’évolution du marqueur et pour la prédiction (essai parent : Bodén et al., 2021) | |
| Puissance pour la question prédictive | Insuffisante |
| ConstatPuissance post hoc de 67 % et 63 % dans le bras actif, de 5 % et 9 % dans le bras simulé ; puissance de la comparaison entre bras non rapportée | |
| Mesure EEG | Réserve |
| ConstatUn seul canal, délai variable entre la dernière séance et la mesure de suivi (médiane 15,5 jours, intervalle interquartile 8,5), ancienneté du traitement médicamenteux en cours non prise en compte | |
| Transparence | Bonne |
| ConstatAccès libre, méthodes détaillées, limites exposées, matériel supplémentaire disponible, aucun lien d’intérêts déclaré ; bobine placebo prêtée par le fabricant | |
Les résultats
| Question | Résultat |
|---|---|
| Patients contre témoins | t(108) = 0,56, p = 0,575, d = 0,11 (erreur type 0,19) ; puissance post hoc de 82 % selon les auteurs, sans précision de la taille d’effet visée |
| Lecture PEBNégatif, petite différence non exclue la taille d’effet visée par le calcul de puissance n’est pas précisée | |
| Marqueur et symptômes initiaux | r = −0,22 avec la MADRS autoévaluée (p = 0,133) ; r = −0,08 avec la BPRS affective (p = 0,593), 46 patients |
| Lecture PEBNégatif mais sous-dimensionné puissance post hoc de 31 % et 8 % | |
| Évolution sous stimulation | Interaction traitement × temps non significative : F(1,41) = 1,62, B = 0,211, erreur type 0,17, p = 0,210 |
| Lecture PEBNégatif mais sous-dimensionné puissance post hoc de 53 % | |
| Prédiction, bras actif | n = 23 : r = 0,48 avec la MADRS autoévaluée (IC à 95 % 0,08 à 0,74 ; p = 0,021) ; r = 0,46 avec la BPRS affective (IC à 95 % 0,06 à 0,73 ; p = 0,026) |
| Lecture PEBSignal dans un seul bras deux mesures qui vont dans le même sens | |
| Prédiction, bras simulé | n = 20 : r = −0,03 avec la MADRS autoévaluée (IC à 95 % −0,47 à 0,41 ; p = 0,879) ; r = −0,14 avec la BPRS affective (IC à 95 % −0,55 à 0,32 ; p = 0,555) |
| Lecture PEBPetit effectif | |
| Comparaison entre bras | Test r-to-z de Fisher non significatif : z = 1,69, p = 0,091 (MADRS autoévaluée) ; z = 1,94, p = 0,052 (BPRS affective) |
| Lecture PEBPrédiction non démontrée c’est le test qui compte | |
La leçon de méthode vaut au-delà de cette étude. Pour affirmer qu’un marqueur prédit la réponse à un traitement actif, il faut montrer que son lien avec l’amélioration est différent sous traitement actif et sous placebo. Constater une corrélation significative dans un bras et une corrélation non significative dans l’autre ne suffit pas : avec une vingtaine de patients par bras, deux corrélations peuvent tomber de part et d’autre du seuil sans être réellement différentes. Ici, la comparaison directe n’est pas significative, même si elle s’en approche pour la BPRS affective (p = 0,052), ce que les auteurs qualifient de tendance. Le titre affirme une prédiction ; le résumé évoque des propriétés prédictives potentielles sans mentionner cette comparaison entre bras. Le test qui mettrait la prédiction à l’épreuve ne la confirme pas.
Un déséquilibre existait entre les bras : un TDAH était plus fréquent dans le bras simulé (7 patients sur 21 contre 2 sur 25). Dans une analyse complémentaire excluant ces patients, les corrélations du bras actif restent significatives (r = 0,48, p = 0,029, et r = 0,44, p = 0,044, sur 21 patients) et celles du bras simulé restent proches de zéro (14 patients) ; la comparaison entre bras n’est pas rapportée pour cette analyse.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Randomisation et aveugle | Hérités de l’essai |
| ConstatLa sous-analyse bénéficie du design de l’essai parent. Trois patients sur 46 exclus des analyses après randomisation, dont deux après levée de l’aveugle ; TDAH plus fréquent dans le bras simulé | |
| Statut de la question | Exploratoire |
| ConstatQuestion prédictive posée sur une sous-étude, avec des corrélations calculées sur de petits effectifs | |
| Mesure du marqueur | Réserve |
| ConstatEEG mono-canal et conditions de mesure variables | |
| Analyse statistique | Inférence fragile |
| ConstatLa conclusion prédictive repose sur une différence de significativité, pas sur une différence significative. Aucune correction pour comparaisons multiples n’est rapportée | |
| Adéquation de la conclusion | Mitigée |
| ConstatDiscussion prudente et appel à réplication, mais titre plus affirmatif que les résultats | |
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance correcte dans l’absence de différence entre patients et témoins, faible dans le signal prédictif. Le résultat le plus solide de l’étude est l’absence de différence détectée entre patients déprimés et témoins sains, avec ce paradigme et cette mesure ; une petite différence n’est pas exclue. L’absence de changement du marqueur sous stimulation reste indéterminée, faute de puissance. Ce qu’elle suggère, c’est un lien possible entre l’amplitude initiale et la réponse à la stimulation active. Ce qui reste une hypothèse, c’est que ce lien soit propre au traitement actif et qu’il reflète la plasticité.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Rien à changer. L’idée est jolie, un cerveau plus plastique répondrait mieux à la stimulation, et ce n’est pas absurde. Mais significatif dans un bras et pas dans l’autre, avec une comparaison entre bras qui ne passe pas, je ne peux pas appeler ça une prédiction. »
Traduction pour la pratique : aucun test ne permet aujourd’hui de sélectionner les patients pour l’iTBS. Cette étude apprend surtout à lire une affirmation de biomarqueur prédictif.
Ce que vous pouvez en faire
- Continuer d’orienter vers la stimulation magnétique sur les critères cliniques habituels : aucun examen EEG de routine ne prédit la réponse.
- Devant toute étude qui annonce un biomarqueur prédictif, chercher le test d’interaction entre le marqueur et le bras de traitement. S’il manque ou s’il n’est pas significatif, la prédiction n’est pas démontrée.
- Répondre à un patient qui demande s’il existe un examen pour savoir si la stimulation marchera : pas encore, et les pistes actuelles sont exploratoires.
Questions fréquentes
La mismatch negativity est-elle anormale dans la dépression ?
Dans cette étude, aucune différence significative n’a été détectée avec les témoins sains (d = 0,11), et l’amplitude n’était pas corrélée à l’intensité des symptômes initiaux. Les auteurs rapportent une puissance post hoc de 82 % sans préciser pour quelle taille d’effet : une petite différence n’est pas exclue. Une méta-analyse qu’ils citent avait trouvé une différence ; ils évoquent le rôle de la durée des sons, plus courte ici (25 et 50 ms) que dans des études positives (50 et 100 ms, ou 50 et 150 ms). Le résultat ne vaut que pour ce paradigme, dans cette population.
Pourquoi la corrélation dans le bras actif ne suffit-elle pas ?
Parce qu’une prédiction propre au traitement suppose que le lien soit plus fort sous stimulation active que sous stimulation simulée. La comparaison directe des deux corrélations n’est pas significative (p = 0,091 pour la MADRS autoévaluée, p = 0,052 pour la BPRS affective).
Que retenir des résultats négatifs ?
Le premier, la comparaison avec les témoins, est le plus informatif, sans exclure une petite différence. Le second, sur l’évolution du marqueur, manque de puissance (53 %) : comme le reconnaissent les auteurs, il ne permet pas de conclure à une absence de changement.
Bibliographie commentée
Étude source. Anderson M, Bodén R, Wass CE, Zora H, Bengtsson J, Persson J. Auditory mismatch-negativity predicts response to dorsomedial prefrontal intermittent theta-burst stimulation in major depressive disorder. Journal of Affective Disorders. 2026 ; 409 (15 septembre 2026) : article 121908. DOI 10.1016/j.jad.2026.121908 · PMID 42086176, identifiant établi au registre PubMed le 10 septembre 2026. Accès libre sous licence Creative Commons. Financement : subventions sans restriction du Swedish Research Council (2016-02362), de la Swedish Society of Medicine et de la Märta and Nicke Nasvell Foundation ; bourse postdoctorale de la Swedish Brain Foundation (J. Persson) ; Petrus & Augusta Hedlunds Foundation (M-2024-2287, C. E. Wass). Liens d’intérêts : les auteurs déclarent l’absence de conflit d’intérêts ; les remerciements mentionnent le prêt de la bobine placebo par MagVenture. Enregistrement : essai parent enregistré sur clinicaltrials.gov (NCT02905604). Matériel supplémentaire consulté : diagramme de flux des participants (figure S1) et tableaux S1 à S3.
Essai parent. Bodén R, Bengtsson J, Thörnblom E, Struckmann W, Persson J. Dorsomedial prefrontal theta burst stimulation to treat anhedonia, avolition, and blunted affect in schizophrenia or depression, a randomized controlled trial. Journal of Affective Disorders, 2021 ; 290 : 308 à 315. DOI 10.1016/j.jad.2021.04.053. Essai randomisé dont est tirée la sous-analyse, dont il fournit les procédures de stimulation ; il incluait des patients atteints de schizophrénie ou de dépression, alors que la sous-analyse ne porte que sur la dépression.