Publié le 30 août 2026, mis à jour le 23 septembre 2026
Eskétamine sans antidépresseur oral : que montre le premier essai contrôlé contre placebo en monothérapie ?
JAMA Psychiatry · 2025 ; 82(9) : 877 à 887 · Janik A et al.
DOI 10.1001/jamapsychiatry.2025.1317
PMID 40601310
Enregistrement NCT04599855
Scientifique 67
Éditorial 75
L’essentiel
Un essai de phase 4, randomisé, en double aveugle contre placebo, conduit de novembre 2020 à janvier 2024 dans 51 centres ambulatoires des États-Unis. L’eskétamine intranasale y est administrée seule, après arrêt de tout antidépresseur oral pendant au moins deux semaines. Les auteurs présentent leur travail comme « le premier essai clinique randomisé contrôlé contre placebo de l’eskétamine en monothérapie », et écrivent en introduction que, « à notre connaissance, aucune étude n’a évalué les effets de l’eskétamine en monothérapie sans usage concomitant d’un antidépresseur oral ». L’analyse principale porte sur 378 participants, l’analyse de tolérance sur 476. À quatre semaines, la différence de moyennes ajustées sur l’échelle MADRS est de 5,1 points en faveur de la dose de 56 mg et de 6,8 points en faveur de celle de 84 mg, avec des tailles d’effet de 0,48 et 0,63. Un effet est déjà mesurable au deuxième jour. Deux réserves dominent la lecture. La phase en aveugle ne dure que quatre semaines, l’extension de douze semaines étant conduite en ouvert et sans bras témoin, ce qui ne permet aucune conclusion contrôlée sur la durabilité. Et les liens d’intérêts sont d’une nature structurelle : sept auteurs sont salariés du laboratoire qui commercialise le produit, tous en sont actionnaires, cinq sont titulaires d’un brevet sur la molécule, dans un essai que ce même laboratoire finance et dont les salariés ont assuré la conception, la conduite, l’analyse et la décision de soumettre.
Le contexte
L’eskétamine intranasale s’est installée dans la prise en charge de la dépression résistante avec une contrainte constante : elle a toujours été évaluée, autorisée et administrée en association à un antidépresseur oral. Cette association n’était pas un choix pharmacologique argumenté, c’était le cadre des essais d’enregistrement. Personne ne savait donc si l’antidépresseur oral contribuait au résultat ou s’il accompagnait simplement le produit actif.
La question n’est pas théorique. Une partie des patients en dépression résistante ne tolère plus les antidépresseurs oraux, en refuse la poursuite après plusieurs échecs, ou présente des interactions qui compliquent l’association. Savoir si l’eskétamine fonctionne seule change la conversation avec ces patients.
Sur la revendication d’antériorité, une nuance s’impose. Les auteurs la restreignent eux-mêmes au dispositif contrôlé contre placebo, et ils citent dans leur propre discussion un précédent non contrôlé : une analyse a posteriori d’un sous-groupe de 50 patients de l’étude d’extension ouverte SUSTAIN-3 ayant reçu l’eskétamine en monothérapie pendant trois mois ou plus. La revendication tient donc pour un essai randomisé contre placebo, pas pour la première observation d’une administration sans antidépresseur oral.
Le mécanisme
Ce que l’essai mesure, et ce qu’il ne mesure pas
L’hypothèse sous-jacente est que l’effet antidépresseur rapide de l’eskétamine ne dépend pas d’une potentialisation de l’antidépresseur oral, et qu’il emprunte une voie pharmacologique distincte de la modulation monoaminergique classique. C’est cette hypothèse que le dispositif teste, mais il la teste par son résultat clinique, pas par sa mécanique.
| Élément | Statut dans cet essai |
|---|---|
| Effet clinique en l’absence d’antidépresseur oral | Mesuré |
| ConstatC’est le critère principal, et c’est la seule chose que le dispositif établit directement. | |
| Rapidité d’installation de l’effet | Mesurée dès le deuxième jour |
| ConstatLe point de mesure à 24 heures est le critère secondaire principal, inscrit au protocole et à la hiérarchie de tests. Il documente la cinétique clinique, pas la voie pharmacologique empruntée. | |
| Voie de signalisation impliquée | Non mesurée |
| ConstatLe protocole prévoyait des objectifs pharmacocinétiques et de biomarqueurs, mais la publication ne rapporte aucun marqueur biologique, aucune imagerie et aucun critère intermédiaire mécanistique. L’article ne dit rien sur le mécanisme lui-même. | |
| Comparaison directe avec l’association | Absente |
| ConstatLe comparateur est un placebo intranasal, pas l’eskétamine associée à un antidépresseur oral. L’essai ne permet donc pas de dire si la monothérapie fait aussi bien que l’association. | |
Ce dernier point est celui qui se perd le plus vite dans les commentaires. Montrer que l’eskétamine seule bat le placebo n’est pas montrer qu’elle vaut l’eskétamine associée. La question de la non-infériorité n’est pas posée ici, et une absence de comparaison ne peut pas se lire comme une équivalence.
L’étude en un coup d’œil
| Population | |
| Adultes de 18 ans ou plus présentant un trouble dépressif caractérisé sans caractéristiques psychotiques selon le DSM-5, avec une amélioration inférieure ou égale à 25 % sous au moins deux antidépresseurs oraux au cours de l’épisode en cours, et un score d’au moins 34 à l’IDS-C30 au screening. Tout antidépresseur et tout antipsychotique adjuvant étaient décroissants puis arrêtés au moins deux semaines avant la randomisation. Recrutement de novembre 2020 à janvier 2024 dans 51 centres ambulatoires des États-Unis. L’ensemble d’analyse d’efficacité compte 378 participants, l’ensemble d’analyse de tolérance 476. | |
| Intervention | |
| Eskétamine intranasale à dose fixe, 56 mg ou 84 mg, auto-administrée sur site sous supervision, deux fois par semaine pendant quatre semaines, avec observation d’au moins deux heures après la prise. Ensemble d’analyse d’efficacité : 86 participants sous 56 mg et 95 sous 84 mg. Ensemble de tolérance : 105 et 121. | |
| Comparateur | |
| Placebo intranasal d’apparence identique, même fréquence d’administration. Ensemble d’analyse d’efficacité : 197 participants. Ensemble de tolérance : 250. Randomisation 1 pour 1 pour 2 entre 56 mg, 84 mg et placebo, par blocs permutés de 4, stratifiée sur le centre et sur le statut de traitement antidépresseur au screening. | |
| Critères de jugement | |
| Principal : variation du score total MADRS entre l’inclusion et le vingt-huitième jour. Secondaire principal : variation du score MADRS au deuxième jour, soit 24 heures après la première dose. Autres critères, sans contrôle de l’inflation du risque alpha : réponse définie par une baisse d’au moins 50 % du score MADRS, rémission définie par un score MADRS inférieur ou égal à 10, sévérité globale mesurée par la CGI-S, score PHQ-9, et tolérance. | |
| Design | |
| Essai de phase 4, en groupes parallèles, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo. Quatre phases : screening d’au plus sept semaines, traitement en double aveugle de quatre semaines, phase ouverte optionnelle de douze semaines, puis suivi environ une semaine après la dernière administration. Analyse principale par modèle mixte à mesures répétées sur les données observées, dans l’ensemble d’analyse d’efficacité, qui réunit les participants randomisés ayant reçu au moins une dose et rempli les critères de sévérité MADRS définis avant randomisation. Logiciel SAS version 9.4. |
Les résultats
| Critère | Résultat |
|---|---|
| MADRS au jour 28, dose 56 mg | Différence 5,1 points, erreur type 1,42, IC 95 % 2,33 à 7,91, p inférieur à 0,001, d de Cohen 0,48 |
| LectureTaille d’effet modérée. La significativité statistique est nette, la pertinence clinique d’une différence de cinq points sur une échelle allant jusqu’à 60 se discute au cas par cas. La borne basse de l’intervalle de confiance, 2,33 points, reste au voisinage du seuil de deux points que les auteurs retiennent comme cliniquement significatif. | |
| MADRS au jour 28, dose 84 mg | Différence 6,8 points, erreur type 1,38, IC 95 % 4,07 à 9,48, p inférieur à 0,001, d de Cohen 0,63 |
| LectureTaille d’effet plus marquée que pour la dose inférieure. La comparaison entre les deux doses n’était pas prévue au plan d’analyse et ne peut pas être interprétée comme une démonstration de supériorité de l’une sur l’autre. Les intervalles de confiance des deux doses se recouvrent largement. | |
| Effet au jour 2 | 56 mg : 3,8 points, IC 95 % 1,22 à 6,29, p égal à 0,004. 84 mg : 3,4 points, IC 95 % 1,00 à 5,89, p égal à 0,006 |
| LectureUn effet mesurable dès 24 heures, cohérent avec ce qui est connu de la molécule, et testé après franchissement du critère principal selon la procédure de Hochberg. À noter : à ce point de mesure, la dose de 56 mg fait numériquement mieux que celle de 84 mg, ce qui n’appuie pas une lecture en relation dose-effet. | |
| Nombre de patients à traiter, réponse | 6,5 pour 56 mg, IC 95 % 1,8 à 11,3, et 7,1 pour 84 mg, IC 95 % 1,7 à 12,5 |
| LectureRéponse définie par une baisse d’au moins 50 % du score MADRS. Ces valeurs et leurs intervalles sont calculés et publiés par les auteurs. Les intervalles sont larges, ce qui traduit la modestie des effectifs par bras. | |
| Nombre de patients à traiter, rémission | 12,3 pour 56 mg, IC 95 % moins 0,4 à 25,0, et 6,7 pour 84 mg, IC 95 % 2,6 à 10,9 |
| LectureRémission définie par un score MADRS inférieur ou égal à 10. Le point décisif est l’intervalle de la dose de 56 mg : il franchit la valeur nulle, ce qui signifie que le bénéfice sur la rémission n’est pas établi à cette dose. L’écart apparent entre les deux doses ne doit donc pas être lu comme une hiérarchie établie entre les deux posologies. | |
| Arrêts pour effets indésirables, phase en aveugle | 1,0 % sous 56 mg, 4,1 % sous 84 mg, 1,2 % sous placebo |
| LectureSoit 1 patient sur 105, 5 sur 121 et 3 sur 250. Faible sur quatre semaines, avec un chiffre plus élevé à la dose haute. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté sous eskétamine. Ces données ne renseignent ni sur la tolérance au long cours, ni sur les contraintes de surveillance liées à l’administration. | |
| Effets indésirables les plus fréquents, doses combinées | Nausées 24,8 %, dissociation 24,3 %, vertiges 21,7 %, céphalées 19,0 % |
| LectureSur 226 patients traités par eskétamine, contre respectivement 8,4 %, 2,8 %, 7,2 % et 8,8 % sur 250 patients sous placebo. Le contraste sur la dissociation est celui qui pèse le plus sur la crédibilité de l’insu. | |
| Autres critères d’efficacité | Tous orientés dans le même sens, mais sans contrôle de la multiplicité |
| LectureTaux de réponse et de rémission plus élevés sous eskétamine à tous les temps de mesure, amélioration autodéclarée au PHQ-9 au jour 28 de 3,7 points sous 56 mg et de 4,1 points sous 84 mg, et proportion de patients jugés nettement malades ou davantage à la CGI-S ramenée de 79,0 % à l’inclusion à 26,8 % et 22,5 % sous eskétamine contre 51,6 % sous placebo. La convergence est réelle, mais seuls le critère principal et le critère secondaire principal bénéficient d’un contrôle du risque alpha. Les autres critères sont descriptifs et ne peuvent pas être présentés comme des démonstrations. | |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Verdict |
|---|---|
| Randomisation et double aveugle | Présents |
| ConstatRandomisation informatisée par blocs permutés de 4, stratifiée sur le centre et le statut de traitement antidépresseur, avec placebo intranasal d’apparence identique. Les évaluateurs d’efficacité étaient distincts des évaluateurs de tolérance, précisément pour limiter la levée fonctionnelle de l’insu. | |
| Intégrité de l’insu | Testée et imparfaite |
| ConstatLa question a bien été posée aux participants au jour 28. Sous eskétamine, 59 patients sur 83 dans le bras 56 mg, soit 71,1 %, et 72 sur 92 dans le bras 84 mg, soit 78,3 %, étaient fermement convaincus d’avoir reçu le produit actif. Sous placebo, 90 patients sur 192, soit 46,9 %, étaient convaincus d’avoir reçu le placebo. Les auteurs reconnaissent explicitement ce risque de levée fonctionnelle de l’aveugle et le comptent parmi les limites de l’essai. Leur argumentation en sens inverse s’appuie sur des analyses a posteriori et sur des travaux extérieurs, pas sur une correction interne du dispositif. | |
| Analyse principale | Adaptée |
| ConstatModèle mixte à mesures répétées, approprié pour des mesures longitudinales avec données manquantes. Une réserve de vocabulaire : il ne s’agit pas d’une analyse en intention de traiter. Le plan d’analyse définit un ensemble d’analyse d’efficacité restreint aux randomisés ayant reçu au moins une dose et rempli les critères de sévérité MADRS avant randomisation, et l’analyse principale porte sur les données observées. Une analyse a posteriori sur tous les randomisés, quel que soit le critère de sévérité, retrouve des différences de 4,6 et 5,7 points, un peu inférieures mais de même sens. | |
| Multiplicité | Contrôlée et préspécifiée |
| ConstatLe plan d’analyse statistique et le matériel supplémentaire décrivent une méthode de porte séquentielle avec procédure de Hochberg, un risque global de 0,05 et un paramètre de troncature de 1. Le critère au jour 2 ne pouvait être testé qu’après rejet de l’hypothèse nulle du critère principal pour les deux doses. Ce point est solide. En revanche, aucun contrôle du risque alpha n’est prévu pour les autres critères. | |
| Effectif et puissance | Préspécifiés |
| ConstatLe calcul d’effectif postulait un effet standardisé de 0,45, soit une différence de 5,4 points pour un écart type de 12, avec un taux de sortie d’étude de 20 %. Il fallait 356 participants remplissant les critères de sévérité pour atteindre 85 % de puissance par dose et 93 % de puissance pour rejeter au moins une hypothèse nulle. L’essai en a inclus 378 dans cet ensemble, il est donc à la puissance prévue. À relever tout de même : l’effet observé à 56 mg, 5,1 points, est légèrement inférieur à celui qui avait été postulé. | |
| Durée de la phase en aveugle | Quatre semaines |
| ConstatL’extension de douze semaines est ouverte, à bras unique, sans comparateur. Les auteurs qualifient eux-mêmes ses résultats d’exploratoires. Aucune donnée contrôlée au delà d’un mois. La durabilité en monothérapie n’est pas évaluable à partir de cet essai. | |
| Validité externe | Restreinte |
| ConstatLimite reconnue par les auteurs. Étaient exclus les troubles psychotiques, bipolaires, obsessionnels compulsifs actuels, la déficience intellectuelle, les troubles du spectre autistique, les personnalités borderline et antisociale, les troubles de l’usage de substances modérés ou sévères récents, les idées ou conduites suicidaires récentes, et l’exposition antérieure à la kétamine ou à l’eskétamine. La diversité raciale et ethnique de l’échantillon est faible : 86,1 % de participants blancs dans l’ensemble de tolérance. | |
| Financement | Industriel intégral |
| ConstatL’essai est financé par Janssen Research and Development. Les auteurs précisent que des salariés du promoteur sont intervenus dans la conception et la conduite de l’étude, dans le recueil, la gestion, l’analyse et l’interprétation des données, dans la préparation et l’approbation du manuscrit, et dans la décision de le soumettre. L’assistance rédactionnelle a également été financée par le promoteur. | |
| Liens d’intérêts des auteurs | Structurels |
| ConstatSept auteurs sont salariés de Johnson and Johnson et tous en sont actionnaires. Cinq d’entre eux sont titulaires d’un brevet sur l’eskétamine dans le traitement de la dépression, dont les droits sont assignés à Johnson and Johnson. Les auteurs académiques déclarent par ailleurs des financements de recherche, des activités de conseil et des interventions rémunérées, dont plusieurs auprès du promoteur. Il ne s’agit pas d’honoraires ponctuels mais d’une position d’intérêt permanente. C’est la limite principale de cet article. | |
| Réplication indépendante | Non documentée ici |
| ConstatNi la publication ni son matériel supplémentaire ne font état d’un essai contrôlé de monothérapie conduit par une équipe sans lien avec le promoteur. Il faut le dire dans ces termes : cette analyse n’a pas mené de recherche bibliographique systématique sur ce point, et l’absence d’une telle mention dans l’article source n’est pas la preuve qu’un tel essai n’existe pas. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Qualité du dispositif | Solide |
| ConstatRandomisé, en double aveugle, contre placebo, sur 51 centres, avec un plan d’analyse préspécifié, une hiérarchie de tests explicite et une puissance atteinte. Sur le plan du design, l’essai est de bonne facture et comble un vide documentaire réel. | |
| Portée de la revendication | Calibrée par les auteurs |
| ConstatLe titre annonce une monothérapie et l’essai évalue bien une monothérapie. Les auteurs restreignent explicitement leur antériorité au dispositif randomisé contrôlé contre placebo, et citent eux-mêmes un précédent non contrôlé, le sous-groupe de 50 patients en monothérapie de l’extension ouverte SUSTAIN-3. Reprise sous cette forme, la revendication est exacte. | |
| Horizon temporel | Court |
| ConstatQuatre semaines en conditions contrôlées pour une pathologie dont la prise en charge se compte en mois. Les douze semaines qui suivent sont en ouvert, sans témoin, et ne répondent pas à la question. La question de ce qui se passe ensuite reste entière. | |
| Indépendance | Compromise |
| ConstatFinancement, conception, analyse et rédaction se trouvent réunis du côté du promoteur, avec des auteurs personnellement liés aux brevets. Cette configuration n’invalide pas le résultat, mais elle en abaisse le degré de confiance tant qu’aucune équipe indépendante ne l’a reproduit. | |
Niveau de preuve
La confiance est élevée sur le fait qu’un effet existe à court terme sans antidépresseur oral associé : le dispositif est adapté à cette question, l’effectif atteint la cible préspécifiée, la hiérarchie de tests est respectée, la différence est significative pour les deux doses et le sens de l’effet est constant. Elle est plus faible sur la taille exacte de cet effet, dont les intervalles de confiance restent larges, sur sa persistance au delà de quatre semaines, et sur toute hiérarchie entre les deux posologies.
Ce qui est démontré : sur quatre semaines, chez des adultes en dépression résistante sélectionnés sur des critères stricts, l’eskétamine intranasale administrée seule fait mieux qu’un placebo intranasal sur le score MADRS, au jour 28 comme dès le jour 2. Ce qui est suggéré : que ce bénéfice se maintienne au delà, hypothèse cohérente avec l’évolution observée en phase ouverte, mais non testée en aveugle ici. Ce qui relève de l’opinion d’expert : l’idée que l’antidépresseur oral serait dispensable en pratique, qui demanderait une comparaison directe entre monothérapie et association, absente de cet essai.
Un dernier point, et il relève de l’appréciation éditoriale plus que de la donnée. Un essai financé par un industriel n’est pas un essai faux, et le rejeter pour ce seul motif serait un raisonnement paresseux. Mais lorsque le promoteur finance, conçoit, analyse, rédige et décide de soumettre, et que plusieurs auteurs détiennent le brevet du produit évalué, la garantie qu’apporte la méthode ne suffit plus à elle seule. Ce qui manque ici ne se corrige pas par la vigilance du lecteur, cela se corrige par la réplication.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Donc l’eskétamine marche sans antidépresseur oral, premier essai randomisé contre placebo là dessus, taille d’effet correcte, six à sept points de MADRS. Sauf que sept auteurs sont salariés du labo, cinq détiennent le brevet, trois patients traités sur quatre ont deviné qu’ils recevaient le produit actif, et on n’a que quatre semaines en aveugle. J’en tiens compte, je ne change rien tant que quelqu’un d’autre ne l’a pas refait. »
Traduction pour la pratique : cet essai est une information à retenir pour l’avenir, pas une raison de modifier une prescription aujourd’hui. En France, l’administration se fait dans un cadre défini et l’association à un antidépresseur oral relève des conditions d’autorisation en vigueur, à vérifier au moment de prescrire.
Ce que vous pouvez en faire
- Savoir que la question de la monothérapie a désormais un essai randomisé contre placebo derrière elle, et pouvoir le dire à un patient qui pose la question ou à un confrère qui l’évoque.
- Ne pas transposer ce résultat en pratique : le cadre d’autorisation français et européen prévoit une association à un antidépresseur oral, et l’usage hors autorisation obéit à des conditions strictes.
- Distinguer les deux affirmations : l’eskétamine seule fait mieux qu’un placebo, ce que l’essai montre, et l’eskétamine seule vaut l’association, ce qu’il ne montre pas.
- Retenir que seuls deux critères sont statistiquement protégés, le MADRS au jour 28 et le MADRS au jour 2. Tout le reste, réponse, rémission, CGI-S, PHQ-9, est descriptif et converge sans démontrer.
- Lire la déclaration de liens d’intérêts d’un essai avant sa section résultats, et pas après. Elle conditionne le poids que l’on accorde à tout le reste.
- Retenir l’horizon : quatre semaines en aveugle. Toute question sur le maintien du bénéfice à trois ou six mois reste sans réponse contrôlée à ce jour.
Questions fréquentes
Peut-on prescrire l’eskétamine seule en France ?
Les conditions d’autorisation européennes prévoient une administration en association à un antidépresseur oral. Un usage en dehors de ce cadre relève de la prescription hors autorisation, soumise en France à des conditions précises, notamment l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation. Autorisation, commercialisation et remboursement sont trois questions distinctes, à vérifier séparément et à la date de la prescription. Cet essai a été conduit exclusivement aux États-Unis et ne modifie aucun cadre réglementaire.
Cet essai signifie-t-il que l’antidépresseur oral ne sert à rien ?
Non. L’essai compare l’eskétamine seule à un placebo, jamais l’eskétamine seule à l’eskétamine associée. La contribution de l’antidépresseur oral n’est pas évaluée, et une absence de mesure ne se lit pas comme une absence d’effet.
La différence de 6,8 points sur la MADRS est-elle cliniquement importante ?
Elle correspond à une taille d’effet modérée, un d de Cohen de 0,63, et elle dépasse le seuil de deux points que les auteurs retiennent comme cliniquement significatif en s’appuyant sur la littérature réglementaire. Sur une échelle qui va de 0 à 60, une différence de cette amplitude est perceptible pour un patient sévèrement déprimé, moins pour un patient dont le score est déjà bas. Le score MADRS moyen à l’inclusion était de 37,3 dans cet essai, avec une étendue de 28 à 50 : la population était sévère. La pertinence clinique se juge patient par patient, pas sur une moyenne.
Faut-il préférer 84 mg à 56 mg ?
L’essai n’était pas construit pour comparer les deux doses entre elles, et aucun test ne les oppose. La dose de 84 mg obtient une taille d’effet supérieure au jour 28, mais la dose de 56 mg fait numériquement mieux au jour 2, les intervalles de confiance se recouvrent largement, et les arrêts pour effet indésirable sont plus nombreux à 84 mg, 4,1 % contre 1,0 %. Les auteurs suggèrent en conclusion de débuter à 84 mg. Cette recommandation dépasse ce que leur dispositif permet d’établir.
L’aveugle a-t-il tenu ?
Imparfaitement, et l’essai a eu l’honnêteté de le mesurer. Interrogés au jour 28, 71,1 % des patients sous 56 mg et 78,3 % des patients sous 84 mg étaient fermement convaincus d’avoir reçu de l’eskétamine, contre 46,9 % de patients sous placebo convaincus d’avoir reçu un placebo. Les effets dissociatifs de la molécule rendent cette situation difficile à éviter. Les auteurs la classent parmi les limites de l’essai.
Que faut-il attendre avant que cela change la pratique ?
Une réplication par une équipe sans lien financier avec le fabricant, et une durée de suivi contrôlée dépassant nettement quatre semaines. Les deux conditions sont indépendantes et toutes deux nécessaires.
Bibliographie commentée
Étude source. Janik A, Qiu X, Lane R, et al. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317. Publication en ligne le 2 juillet 2025, acceptation le 22 mars 2025. Enregistrement ClinicalTrials.gov NCT04599855. Article en accès libre sous licence CC-BY-NC-ND. Le matériel supplémentaire comprend le protocole clinique 54135419TRD4005 amendement 2 du 14 juillet 2020 et le plan d’analyse statistique du 16 février 2024, ainsi que trois annexes de méthodes, une annexe de résultats, cinq tableaux et neuf figures supplémentaires. Financement : Janssen Research and Development.
Précédent non contrôlé cité par les auteurs. Fu DJ, Lopena O, Quach P, Zaki N, Sun L. A post hoc analysis of patients who received esketamine nasal spray monotherapy in an open-label safety extension study (SUSTAIN-3), résumé TH29 présenté au congrès annuel de l’American Society of Clinical Psychopharmacology, 31 mai au 3 juin 2022, Scottsdale, Arizona. C’est la référence qui borne la revendication d’antériorité : elle porte sur 50 patients, en ouvert, sans comparateur.
Seuil de pertinence clinique retenu par les auteurs. Melander H, Salmonson T, Abadie E, van Zwieten-Boot B. A regulatory apologia, a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18(9):623-627. doi:10.1016/j.euroneuro.2008.06.003. Et Montgomery SA, Möller HJ. Is the significant superiority of escitalopram compared with other antidepressants clinically relevant? Int Clin Psychopharmacol. 2009;24(3):111-118. doi:10.1097/YIC.0b013e32832a8eb2. Ce sont ces deux travaux que les auteurs invoquent pour fixer à deux points de MADRS le seuil de différence cliniquement significative.
Sur l’insu dans les essais d’antidépresseurs. Lin YH, Sahker E, Shinohara K, et al. Assessment of blinding in randomized controlled trials of antidepressants for depressive disorders 2000-2020: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022;50:101505. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101505. Les auteurs s’y réfèrent pour situer leurs propres chiffres de devinement, en rappelant que la proportion de patients devinant correctement leur traitement se situe entre 45 % et 71 % dans les essais d’inhibiteurs de recapture.
Contexte réglementaire français et européen. Résumé des caractéristiques du produit de l’eskétamine intranasale, rapport public d’évaluation de l’Agence européenne des médicaments, et avis de la Haute Autorité de santé. Ces documents ne font pas partie des sources examinées pour cette analyse et n’ont donc pas été vérifiés ici. Trois questions restent à traiter séparément avant toute reprise : le libellé exact de l’indication autorisée, la commercialisation effective, et les conditions de prise en charge, ainsi que les conditions de réalisation et de surveillance de l’administration.
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