Publié le 13 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Eskétamine intranasale ou stimulation magnétique répétée : une comparaison reconstruite par appariement de deux essais
eClinicalMedicine · 2025 ; 90 : 103609 · Kaster TS et al.
DOI 10.1016/j.eclinm.2025.103609
PMID 41245530
Scientifique 75
Éditorial 90
L’essentiel
Aucun essai n’a randomisé des patients entre eskétamine intranasale et stimulation magnétique transcrânienne répétée. Ce travail reconstruit la comparaison à partir des données individuelles de deux essais existants, THREE-D pour la rTMS et TRANSFORM-2 pour l’eskétamine, appariés sur score de propension à raison d’un pour un pour un, en trois groupes de 94, soit 282 participants sur les 615 disponibles et 554 retenus après restriction. Le critère principal est le score de Hamilton à 17 items, mesuré en continu à quatre semaines. La rTMS fait mieux que le bras médicamenteux de 5,35 points, l’eskétamine de 2,89 points. Entre les deux techniques, la différence est de 2,46 points en faveur de la rTMS, avec un intervalle allant de 5,82 points d’avantage à 0,89 point de désavantage : la borne défavorable reste sous le seuil de pertinence clinique retenu par les auteurs, fixé à 3 points. Ce n’est pas une preuve d’équivalence, c’est le rejet de l’hypothèse d’une supériorité cliniquement pertinente de l’eskétamine sur la rTMS. Les limites majeures sont que la comparaison entre les deux techniques n’est pas randomisée, que l’essai de rTMS ne comportait pas de bras de stimulation simulée, et que le classement favorable à la rTMS n’apparaît qu’après ajustement : sur les taux bruts de réponse, la rTMS est le bras le moins performant des trois.
Le contexte
La question se pose en consultation dès qu’un patient a échoué à deux lignes d’antidépresseurs et qu’il faut choisir la suite. Les deux options existent, elles ont des logiques d’accès différentes, des coûts différents et des profils de tolérance différents. Jusqu’ici, rien ne permettait de les comparer autrement que par juxtaposition d’essais menés contre placebo, ce qui revient à comparer deux mesures prises avec deux instruments dans deux pièces différentes. Les auteurs écrivent, à leur connaissance, qu’il s’agit de la première analyse comparant directement une rTMS quotidienne à l’eskétamine intranasale. La formulation est prudente et mérite d’être conservée telle quelle : ils citent eux-mêmes une étude naturalistique antérieure qui comparait un protocole de rTMS accélérée à l’eskétamine, écartée parce que le protocole de stimulation y était expérimental.
Le travail présenté ici ne supprime pas le problème de la comparaison indirecte, il le réduit. En repartant des données individuelles plutôt que des résultats agrégés, il permet d’apparier les patients sur leur sévérité de départ et d’analyser les trois groupes selon un même modèle. C’est le meilleur niveau accessible en l’absence d’essai dédié, et cela reste, par construction, une comparaison observationnelle. Les auteurs la présentent explicitement comme exploratoire et l’ont rapportée selon les recommandations STROBE, réservées aux études observationnelles.
L’étude en un coup d’œil
| Question, population, mesure | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes en dépression résistante, définie ici par la non-réponse à au moins un traitement fondé sur les preuves, avec restriction de l’analyse aux patients ayant connu de un à trois échecs d’antidépresseurs. Score de Hamilton moyen à l’inclusion de 23,5 dans le bras rTMS, 28,7 dans le bras eskétamine et 28,9 dans le bras médicamenteux avant appariement. | |
| Interventions | |
| Stimulation magnétique transcrânienne répétée selon le protocole de l’essai THREE-D, essai de non-infériorité mené au Canada de septembre 2013 à octobre 2016, dont les deux bras actifs, stimulation à 10 Hz et stimulation intermittente en salves thêta, ont été fusionnés en un bras unique. Eskétamine intranasale selon le protocole de l’essai TRANSFORM-2, essai de supériorité mené d’août 2015 à novembre 2017 dans 39 centres de cinq pays, États-Unis, République tchèque, Allemagne, Pologne et Espagne, financé par l’exploitant du produit. | |
| Comparateur | |
| Bras témoin de TRANSFORM-2 : initiation d’un nouvel antidépresseur associée à un spray nasal placebo salin, administré deux fois par semaine. Aucune stratégie de potentialisation n’est décrite dans la publication. | |
| Critère principal | |
| Score de dépression de Hamilton à 17 items, traité comme une variable continue, à quatre semaines de traitement. Réponse, définie par une baisse d’au moins 50 %, et rémission, définie par un score inférieur à 8, en critères secondaires. | |
| Design | |
| Analyse secondaire de données individuelles de deux essais randomisés, combinant restriction, appariement sur score de propension un pour un pour un en trois groupes de 94 patients, et ajustement par régression. Le score de propension n’a été construit que sur trois mesures de sévérité initiale, Hamilton, MADRS et inventaire des symptômes dépressifs. |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Accès aux données individuelles | Oui |
| ConstatDonnées de TRANSFORM-2 obtenues via la plateforme de partage de l’université Yale, sous le numéro de projet 2024-0540, données de THREE-D obtenues auprès des investigateurs. L’appariement se fait donc patient par patient et non par comparaison de moyennes publiées. | |
| Randomisation entre les deux techniques | Absente |
| ConstatLes patients n’ont jamais été tirés au sort entre rTMS et eskétamine. Seule la comparaison entre eskétamine et bras médicamenteux conserve une randomisation, puisque ces deux bras proviennent du même essai. L’appariement corrige les différences mesurées, pas celles qui ne le sont pas. | |
| Équilibre après appariement | Partiel |
| ConstatLes auteurs rapportent un équilibre obtenu sur la sévérité initiale, mais des déséquilibres persistants entre les deux essais sur l’âge, le statut d’emploi, l’âge de début, la comorbidité anxieuse, l’usage de benzodiazépines et l’histoire de traitement. Ces variables sont traitées par ajustement dans le modèle, non par l’appariement. | |
| Aveugle dans l’essai de rTMS | Sans bras simulé |
| ConstatL’essai THREE-D comparait deux protocoles actifs de stimulation, sans stimulation simulée. Les auteurs retiennent eux-mêmes cette limite et indiquent qu’elle a pu majorer l’effet estimé de la rTMS par rapport à un essai contrôlé par stimulation simulée. | |
| Homogénéité des échelles | Conversion |
| ConstatLe critère principal de TRANSFORM-2 était l’échelle MADRS. Les scores ont été convertis vers l’échelle de Hamilton au moyen d’une table de correspondance publiée par appariement des percentiles. La conversion introduit une erreur de mesure individuelle. Une analyse post hoc refaisant le calcul dans l’autre sens, tout converti vers la MADRS, donne des résultats semblables. | |
| Durée d’observation | Quatre semaines |
| ConstatFenêtre courte pour la rTMS, dont les protocoles standards durent au moins six semaines selon les auteurs. Deux raisons sont données : les données d’eskétamine s’arrêtent à quatre semaines, et les semaines cinq et six de THREE-D manquaient de façon non aléatoire. | |
| Plan d’analyse | Exploratoire |
| ConstatLes auteurs indiquent l’absence de cadre formel de test de non-infériorité et l’absence de plan d’analyse statistique pré-enregistré, l’enregistrement ne portant que sur la demande d’accès aux données. Aucune correction pour comparaisons multiples n’a été appliquée, au motif du caractère exploratoire du travail. | |
| Origine des données d’eskétamine | Essai industriel |
| ConstatTRANSFORM-2 a été financé par l’exploitant du produit. La présente analyse est financée par une fondation privée sans lien avec ce produit, et les auteurs déclarent, pour plusieurs d’entre eux, des soutiens de fabricants de matériel de stimulation. Le détail figure en bibliographie commentée. | |
Les résultats
| Résultat | Valeur |
|---|---|
| rTMS contre médicaments | −5,35 points (IC 95 % −8,77 à −1,93 ; p = 0,002) |
| LectureSeule comparaison dont l’estimation ponctuelle dépasse le seuil de 3 points, mais dont l’intervalle englobe aussi des valeurs inférieures à ce seuil. Comparaison entre deux essais différents, à interpréter en tenant compte de l’absence de bras simulé dans THREE-D. | |
| Eskétamine contre médicaments | −2,89 points (IC 95 % −5,38 à −0,40 ; p = 0,023) |
| LectureSeule comparaison qui conserve la randomisation d’origine, les deux bras venant de TRANSFORM-2. L’estimation ponctuelle, 2,89 points, reste juste en deçà du seuil de 3 points, l’intervalle contient à la fois des différences négligeables et des différences bien supérieures au seuil. | |
| rTMS contre eskétamine | −2,46 points (IC 95 % −5,82 à +0,89), sans valeur de p rapportée |
| LectureDifférence non significative. L’énoncé exact des auteurs est que l’hypothèse d’une supériorité de l’eskétamine sur la rTMS d’un montant cliniquement pertinent est rejetée, et que la rTMS est soit d’efficacité comparable soit supérieure. Ce n’est pas une démonstration d’équivalence. | |
| Scores moyens ajustés à quatre semaines | rTMS 14,4 (11,9 à 16,9) ; eskétamine 16,9 (14,4 à 19,3) ; médicaments 19,7 (17,4 à 22,1) |
| LectureMoyennes marginales estimées sur l’échelle de Hamilton. Les intervalles de la rTMS et de l’eskétamine se recouvrent largement. | |
| Taux bruts de réponse | eskétamine 62,8 %, médicaments 50,0 %, rTMS 47,9 % |
| LectureSur les données non ajustées, la rTMS est le bras le moins performant des trois, à peine en dessous du bras médicamenteux. Le taux de 50 % sous nouvel antidépresseur associé à un spray placebo est élevé pour une population résistante, ce que les auteurs relient à la possibilité que le dispositif placebo de TRANSFORM-2 ait majoré l’effet de l’initiation d’un antidépresseur. | |
| Taux bruts de rémission | eskétamine 33,0 %, médicaments 22,3 %, rTMS 6,4 % |
| LectureAucune des deux techniques ne montre d’augmentation significative de la probabilité de rémission par rapport au traitement médicamenteux, ni dans l’analyse principale ni dans l’analyse de sensibilité par pondération. Le résultat favorable à la rTMS ne se retrouve donc pas sur le critère le plus exigeant. | |
| Rapports de cotes de réponse | rTMS 3,41 (IC 95 % 1,41 à 8,57) ; eskétamine 2,08 (1,09 à 4,04), contre médicaments |
| LectureEstimations issues d’une régression logistique ajustée sur les covariables initiales. L’écart entre le taux brut de réponse de la rTMS, le plus bas des trois, et son rapport de cotes ajusté, le plus élevé des trois, est entièrement porté par le modèle d’ajustement. Il ne se lit pas sur les données brutes. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Construction de la comparaison | Observationnelle |
| ConstatDeux essais menés dans des pays, des années et des systèmes de soins différents, l’un au Canada entre 2013 et 2016, l’autre dans cinq pays entre 2015 et 2017. L’appariement sur score de propension réduit les écarts mesurés, il ne recrée pas une randomisation. Les auteurs le disent sans détour. | |
| Sélection du groupe de rTMS | Sous-groupe le plus sévère |
| Constat94 patients ont été retenus sur les 358 candidats du bras rTMS, contre 94 sur 102 pour l’eskétamine et la totalité des 94 patients du bras médicamenteux. L’appariement portant sur la sévérité initiale, et le bras rTMS étant en moyenne moins sévère, les patients de rTMS retenus sont les plus sévères de leur essai d’origine. La portée de ce point sur le résultat n’est pas analysée dans la publication. | |
| Écart entre données brutes et estimations ajustées | Marqué |
| ConstatLe classement de la rTMS dépend de l’ajustement : elle est dernière sur les taux bruts de réponse et de rémission, première sur les estimations ajustées. C’est mécaniquement possible, plusieurs covariables défavorables étant plus fréquentes dans ce bras, mais cela concentre la conclusion sur la validité du modèle. Cette lecture est notre appréciation, la publication ne la formule pas. | |
| Asymétrie des conditions d’aveugle | Défavorable à l’eskétamine |
| ConstatLa rTMS est ici estimée sans soustraction d’un bras simulé, l’eskétamine l’est dans un essai où le comparateur recevait un spray placebo. Les auteurs signalent les deux effets en sens contraire : absence de bras simulé pouvant majorer l’effet de la rTMS, dispositif placebo pouvant majorer l’effet du bras médicamenteux. Le sens de la résultante est suggéré, il n’est pas quantifié. | |
| Puissance | Limitée |
| Constat282 patients au total. L’intervalle de la comparaison directe couvre à la fois un avantage substantiel de la rTMS et une infériorité modeste. Les auteurs indiquent que l’analyse des critères binaires souffre d’une puissance insuffisante liée à la dichotomisation d’une variable continue. | |
| Tolérance et sécurité | Non analysée |
| ConstatIl ne s’agit pas d’un résultat négatif mais d’une absence d’analyse : aucun critère de tolérance n’a été étudié dans ce travail. La discussion rappelle les profils connus de chaque technique en citant d’autres sources, ce qui ne constitue pas une comparaison. | |
| Analyses de sensibilité | Concordantes |
| ConstatPondération par recouvrement, conversion inverse vers la MADRS et restriction aux patients ayant échoué à au moins deux traitements vont dans le même sens. Dans ce dernier sous-groupe, l’eskétamine gagne 3,71 points et la rTMS 5,28 points sur le bras médicamenteux, la différence entre les deux techniques étant de 1,56 point avec un intervalle de 5,55 à 2,42. Les auteurs précisent que l’équilibre après appariement y est nettement moins bon. | |
Niveau de preuve
Analyse secondaire de données individuelles issues d’essais randomisés, que les auteurs qualifient eux-mêmes d’exploratoire et rapportent comme une étude observationnelle. Le niveau de preuve n’est pas gradé dans la publication : ce qui suit relève de notre appréciation éditoriale. La confiance est élevée sur le fait que l’eskétamine associée à un nouvel antidépresseur fait mieux que ce nouvel antidépresseur seul, car cette comparaison conserve la randomisation de TRANSFORM-2 et retrouve le résultat de la publication d’origine. Elle est modérée sur l’avantage de la rTMS par rapport au traitement médicamenteux, qui repose sur une comparaison entre deux essais. Elle est modérée à faible sur le classement relatif des deux techniques, en raison de l’absence de randomisation, de l’asymétrie des conditions d’aveugle et de la dépendance du résultat à l’ajustement. Elle est faible sur toute transposition à des durées plus longues, aux critères de rémission ou à des patients plus résistants que ceux inclus dans les deux essais d’origine.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Donc on n’a toujours pas d’essai qui tire au sort entre les deux. On a un appariement, ce qui vaut mieux que rien. Ce que ça dit, c’est qu’il n’y a pas d’argument d’efficacité pour mettre l’eskétamine devant. Ce n’est pas la même chose que dire qu’elles se valent, et ce n’est pas non plus un argument pour mettre la rTMS devant. »
Traduction pour la pratique : devant un patient résistant chez qui les deux options sont accessibles, l’efficacité attendue ne suffit pas à départager. La décision se prend sur la disponibilité réelle, la tolérance, les contraintes d’organisation et la préférence du patient.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas présenter l’eskétamine comme plus efficace que la rTMS : cette analyse ne le soutient pas, et c’est son apport principal.
- Ne pas conclure l’inverse non plus. L’avantage numérique de la rTMS n’est pas significatif, il disparaît sur les taux bruts de réponse et de rémission, et l’essai dont il provient n’avait pas de bras de stimulation simulée.
- Formuler le choix au patient en termes de contraintes : dans les protocoles étudiés, la rTMS est quotidienne sur quatre à six semaines, la séance de stimulation en salves thêta durant environ trois minutes, tandis que l’eskétamine est administrée deux fois par semaine pendant quatre semaines avec deux heures de surveillance médicale après chaque administration. À cela s’ajoutent le transport et le coût, plutôt qu’une hiérarchie d’efficacité.
- Vérifier avant toute orientation les conditions françaises d’accès, de prescription initiale et de prise en charge des deux techniques, qui évoluent et qui ne se déduisent pas de cette étude.
Questions fréquentes
Peut-on dire que les deux traitements sont équivalents ?
Non. L’étude ne détecte pas de différence cliniquement pertinente, ce qui n’est pas une démonstration d’équivalence. La formulation exacte des auteurs est que l’hypothèse d’une supériorité de l’eskétamine sur la rTMS d’un montant cliniquement pertinent est rejetée, et qu’aucun test formel de non-infériorité n’a été conduit.
La rTMS ressort-elle gagnante sur tous les critères ?
Non. Elle ressort en tête sur le critère principal ajusté et sur le rapport de cotes ajusté de réponse. Sur les taux bruts, elle est le bras le moins performant des trois, pour la réponse comme pour la rémission. Le classement dépend donc de l’ajustement statistique, ce qui invite à la prudence.
Ce résultat vaut-il pour tous les patients résistants ?
Il vaut pour des patients ayant échoué à une à trois lignes de traitement, tels que recrutés dans les deux essais d’origine. Les auteurs précisent que leurs résultats peuvent ne pas s’appliquer aux formes plus réfractaires. Au delà, il n’y a pas de donnée ici.
Que dit l’étude sur la tolérance ?
Rien. Aucun critère de tolérance n’a été analysé. Ce n’est pas une absence de signal, c’est une absence d’analyse. Choisir sur la tolérance suppose de revenir aux données de sécurité de chaque technique, pas à cette analyse.
Faut-il attendre un essai randomisé direct ?
Il serait décisif, et les auteurs le réclament explicitement. En son absence, ce travail est le meilleur élément disponible, à condition de le lire comme une comparaison observationnelle et exploratoire, et non comme un essai.
Bibliographie commentée
Étude source. Kaster TS, Dai Y, Vila-Rodriguez F, Downar J, Daskalakis ZJ, Blumberger DM, Rhee TG. Efficacy of intranasal esketamine versus rTMS for treatment-resistant depression: analysis of individual participant data from two clinical trials. eClinicalMedicine, 2025, volume 90, article 103609, mise en ligne le 30 octobre 2025. DOI 10.1016/j.eclinm.2025.103609, PMID 41245530, PMCID PMC12615302. La revue ne numérote pas ses fascicules, la référence complète comporte donc un volume et un numéro d’article, sans numéro de fascicule ni pagination continue.
Financement. Le soutien de ce travail est déclaré comme provenant de la Delaney Family Foundation. Les auteurs indiquent qu’aucun financeur, y compris ceux des essais d’origine, n’est intervenu dans la conception, le recueil, l’analyse, l’interprétation ni la rédaction. L’analyse a été conduite sous le projet numéro 2024-0540 de la plateforme de partage de données de l’université Yale, laquelle a un accord avec Janssen Research and Development.
Liens d’intérêts. La déclaration est détaillée dans la publication. Le premier auteur déclare des soutiens de recherche institutionnels publics. Plusieurs coauteurs déclarent des soutiens de recherche et des dotations en matériel de la part de fabricants de dispositifs de stimulation, notamment MagVenture, BrainsWay et Magnus, des fonctions de conseil scientifique auprès d’industriels du secteur, des honoraires de conseil, ainsi qu’une cofondation d’entreprise dans le domaine de la santé mentale. Un auteur déclare l’absence de conflit d’intérêts. Ces liens portent sur la neuromodulation, c’est à dire sur l’une des deux techniques comparées.
Essais d’origine. Pour la rTMS : Blumberger DM, Vila-Rodriguez F, Thorpe KE, et al. Effectiveness of theta burst versus high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression (THREE-D): a randomised non-inferiority trial. Lancet, 2018, volume 391, pages 1683 à 1692, DOI 10.1016/S0140-6736(18)30295-2, enregistrement NCT01887782, financement des Instituts de recherche en santé du Canada. Pour l’eskétamine : Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al. Efficacy and safety of flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in treatment-resistant depression: a randomized double-blind active-controlled study. Am J Psychiatry, 2019, volume 176, pages 428 à 438, DOI 10.1176/appi.ajp.2019.19020172, enregistrement NCT02418585, financement Johnson and Johnson. Ces deux références sont reprises de la bibliographie de la publication analysée, elles n’ont pas été relues dans leur texte intégral pour cette analyse.
Ce qui a été consulté. Vérification effectuée sur le texte intégral de la publication, 41 pages, y compris les tableaux 1 et 2, les figures 1 à 3 et leurs légendes, les déclarations de financement et de liens d’intérêts et la liste des références. Le DOI et le PMID ont été contrôlés sur la notice de la publication et sur la notice bibliographique de l’éditeur. Le matériel supplémentaire, qui contient plusieurs analyses de sensibilité et les tableaux de résultats détaillés, n’a pas été fourni et n’a donc pas été consulté : les éléments qui n’y figurent que là sont rapportés tels que résumés dans le corps du texte. Les deux essais d’origine n’ont pas été relus dans leur texte intégral. Article soumis à une double lecture indépendante.
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