Brexpiprazole dans la schizophrénie de l’adolescent : que vaut un résultat statistiquement positif sur la PANSS ?

Le contexte

La schizophrénie à début précoce est une situation où la pression thérapeutique est forte et la base de preuves mince. Les essais contrôlés dédiés aux 13 à 17 ans sont peu nombreux, souvent de faible effectif, et la prescription se fait largement par extrapolation des données de l’adulte. Les auteurs rappellent d’ailleurs que l’approbation américaine du brexpiprazole chez l’adolescent reposait sur cette extrapolation, appuyée sur des données pharmacocinétiques et une analyse intermédiaire de sécurité en ouvert. Cette démarche n’est pas anodine : à cet âge, la sensibilité aux effets métaboliques, à la sédation, à l’hyperprolactinémie et aux effets moteurs est différente, et les conséquences d’un effet indésirable sur la scolarité, la socialisation et l’observance à long terme sont plus lourdes que chez l’adulte installé.

Le brexpiprazole appartient à la famille des agonistes partiels du récepteur D2, comme l’aripiprazole et la cariprazine. Ce rappel de pharmacologie se situe hors du champ de l’essai. L’argument de développement de cette classe porte moins sur un gain d’efficacité que sur un profil de tolérance, en particulier sur l’akathisie et sur la sédation. C’est une promesse plausible sur le plan pharmacologique, mais une promesse pharmacologique n’est pas un résultat clinique tant qu’un essai ne l’a pas mesurée directement.

La question posée est donc simple à formuler et difficile à trancher : chez l’adolescent, le brexpiprazole fait-il mieux que le placebo à six semaines, et de combien ? Un essai suffisamment grand détecte des différences que personne ne verrait en consultation. C’est précisément le cas de figure que cette publication met sur la table, et c’est ce qui en fait un objet d’apprentissage autant qu’une donnée clinique.

Le point de méthode

Ce qu’un bras de référence active autorise à dire, et ce qu’il n’autorise pas

Le troisième bras, aripiprazole 10 à 20 mg par jour, n’est pas là pour départager deux molécules. Il remplit une fonction précise et limitée, dite de sensibilité du dispositif : vérifier que l’essai, dans ses conditions concrètes de recrutement, d’évaluation et de suivi, est capable de détecter un effet là où l’on sait qu’il en existe un. Si le produit de référence ne se sépare pas du placebo, on apprend que l’essai était incapable de distinguer quoi que ce soit, et l’absence de résultat sur le produit testé devient ininterprétable. C’est un garde-fou méthodologique, pas une comparaison. Ici, le contrôle fonctionne : l’aripiprazole se sépare du placebo de -6,53 points (IC 95 % -10,8 à -2,21), avec une valeur de p nominale de 0,0032.

La conséquence est stricte, et c’est le piège le plus fréquent à la lecture de ce type d’essai. Toute comparaison chiffrée entre le brexpiprazole et l’aripiprazole, y compris sur l’akathisie ou sur la somnolence, est descriptive. Les auteurs écrivent explicitement que l’essai n’a été ni conçu ni dimensionné pour une comparaison directe entre les deux molécules et qu’aucune hiérarchie de tests n’était prévue. Écrire que le brexpiprazole donne moins d’akathisie que l’aripiprazole serait une faute d’inférence, même si les pourcentages bruts vont dans ce sens. La formulation acceptable est que, dans cet essai, les fréquences observées d’akathisie et de somnolence sont plus basses dans le bras brexpiprazole que dans le bras de référence, sans que cette différence ait été testée.

Significativité statistique et pertinence clinique sur la PANSS

Le second point de méthode est celui qui structure toute la lecture de cet article. La PANSS est une échelle en 30 items dont le score total varie de 30 à 210. Une différence de quelques points sur cette échelle n’a pas de traduction perceptible en consultation. Les auteurs rappellent eux mêmes, en justifiant le choix du critère principal, que les travaux d’ancrage sur l’échelle d’impression clinique globale situent la différence minimale cliniquement importante autour de 15 points, ou d’une réduction de 34 % par rapport au score initial. Deux réserves accompagnent ce repère. Il a été estimé chez des adultes atteints de schizophrénie chronique, dans la cohorte CATIE, et sa transposition à des adolescents n’a rien d’automatique. Surtout, il qualifie l’amélioration d’un patient donné, alors que -5,33 est une différence entre deux groupes : les deux quantités ne se superposent pas terme à terme.

Avec ces réserves, le constat tient, et il est même renforcé par un repère interne à l’essai. Le calcul d’effectif visait à détecter une différence de -7,4 points, avec 105 patients par groupe et une puissance d’au moins 80 %. L’effet observé, -5,33 points, est plus petit que l’effet attendu par les investigateurs eux mêmes, et environ trois fois inférieur au repère de pertinence clinique qu’ils citent. La borne la plus favorable de l’intervalle de confiance, -9,55 points, reste elle même en deçà de ce repère. Ce n’est pas un essai négatif : le critère principal est atteint, la direction de l’effet est constante et l’intervalle exclut le zéro. C’est un essai positif dont l’effet est petit, et les deux affirmations doivent tenir dans la même phrase.

La réponse placebo, à -17,4 points, explique une partie de cette compression. Les auteurs la situent au haut de la fourchette attendue par rapport aux essais antérieurs d’antipsychotiques atypiques chez l’adolescent, et avancent, à titre d’hypothèse, que le dispositif à trois bras a pu la majorer, le participant ayant deux chances sur trois de recevoir un traitement actif et recevant deux comprimés. Ils signalent aussi que l’idée d’une réponse placebo plus forte chez l’enfant et l’adolescent que chez l’adulte repose sur une littérature rare. Cette réponse placebo n’invalide pas le résultat, elle en limite l’amplitude mesurable.

L’étude en un coup d’œil

Le contrôle de qualité

Les résultats

Le critère principal est atteint, et l’intervalle de confiance borne l’ampleur du gain possible plus qu’il ne l’ouvre. Sur les critères secondaires, le taux de répondeurs, la sous échelle positive et l’impression clinique globale d’amélioration vont dans le sens du traitement, avec des valeurs de p nominales, tandis que les symptômes négatifs, la rémission, le fonctionnement global et la sévérité clinique globale ne se séparent pas du placebo. Le résultat favorable sur la psychopathologie générale provient d’une analyse post hoc et ne peut porter qu’une valeur exploratoire.

Cette dernière série mérite une formulation prudente. L’essai n’était pas dimensionné pour ces critères et le seuil de rémission est exigeant à six semaines. Ce qui est établi, c’est que l’essai n’a pas démontré d’effet sur ces dimensions, ce qui n’est pas la même chose que d’avoir démontré qu’il n’y en a pas. La distinction détermine ce qu’un essai plus long, dimensionné pour le fonctionnement, pourrait encore montrer.

Lecture critique

Et en France ?

Un rappel préalable, situé hors du champ de cet essai. Les auteurs indiquent que le brexpiprazole est approuvé dans la schizophrénie de l’adulte et de l’adolescent à partir de 13 ans aux États-Unis et dans d’autres pays, dont Singapour, les Émirats arabes unis et le Brésil. Ils ne font état d’aucune approbation européenne dans cette tranche d’âge. Le statut du brexpiprazole en France, c’est à dire son autorisation de mise sur le marché, sa commercialisation effective et son remboursement, en particulier chez l’adolescent, est à vérifier auprès des sources officielles avant toute décision de prescription. Cet essai, quelle que soit sa qualité, ne constitue pas une autorisation et ne préjuge d’aucune décision d’une agence, française ou européenne.

Si la question d’une prescription en dehors des indications de l’autorisation se posait, elle relève en France d’un cadre juridique explicite. L’article L. 5121-12-1 du code de la santé publique subordonne la prescription hors autorisation de mise sur le marché à l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation, et l’assortit d’obligations d’information du patient, de mention sur l’ordonnance et de traçabilité dans le dossier. Cette rédaction est à vérifier dans sa version en vigueur, le texte ayant été modifié à plusieurs reprises. La démonstration d’un effet dans un essai ne dispense d’aucune de ces obligations.

Sur le fond clinique, cet essai ne modifie pas les lignes. Il ne fournit aucune comparaison formelle avec les molécules utilisées en première intention chez l’adolescent en France, et l’amplitude de l’effet mesuré ne fournit aucun argument pour déplacer un patient stabilisé. Ce qu’il apporte, c’est une donnée de tolérance à court terme cohérente, sans excès d’événements indésirables par rapport au placebo sur six semaines, dans une classe où la question de l’akathisie et de la sédation pèse lourd sur l’observance d’un jeune scolarisé. De l’avis de PEB, cette donnée peut légitimement entrer dans une discussion de deuxième ou de troisième ligne, chez un patient dont le problème principal est la tolérance et non l’efficacité, une fois le statut réglementaire vérifié. Il s’agit d’une opinion, pas d’un résultat de l’essai, qui n’a testé aucune séquence thérapeutique.

Un mot enfin sur la surveillance. Six semaines ne disent rien du risque métabolique, qui est le point sensible chez l’adolescent traité au long cours : la surveillance du poids, du périmètre abdominal et du bilan lipidique et glucidique reste la règle, et cet essai n’apporte aucun élément permettant de l’alléger.

Niveau de preuve

Appréciation PEB : la confiance est élevée sur l’existence d’un effet du brexpiprazole supérieur au placebo sur le score PANSS total à six semaines chez l’adolescent, et sur le fait que cet effet est de faible amplitude. Le design, l’aveugle, l’effectif et le contrôle de sensibilité réussi soutiennent cette conclusion, de même que la superposition du profil d’événements indésirables avec celui du placebo sur cette durée.

Elle est faible, en revanche, sur trois points. D’abord sur toute traduction clinique de l’effet mesuré : rien n’indique qu’un écart de cet ordre soit perceptible pour le patient, sa famille ou le clinicien. Ensuite sur les critères secondaires favorables, non ajustés pour la multiplicité, et plus encore sur l’analyse post hoc de la psychopathologie générale, qui relèvent de l’exploratoire. Enfin sur la tolérance comparative avec les autres agonistes partiels, que l’essai n’a pas testée. Les critères qui ne se séparent pas du placebo, symptômes négatifs, rémission et fonctionnement, ne concluent pas et ne doivent pas être présentés comme un échec démontré. La faiblesse d’indépendance, avec sept auteurs sur neuf employés ou anciens employés des deux promoteurs, ne modifie pas les données publiées mais justifie une lecture attentive du cadrage des conclusions.

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