Publié le 10 septembre 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Agonistes du GLP-1 et symptômes psychiatriques : ce que la revue systématique permet de dire, et ce qu’elle ne permet pas
L’essentiel
Les agonistes du récepteur du GLP-1 sont prescrits à très grande échelle pour le diabète de type 2 et l’obésité, et la question de leurs effets psychiatriques arrive maintenant en consultation. Cette revue systématique réunit 26 études publiées, pour un total annoncé de 3020 participants qui compte deux fois une partie d’entre eux, et recense 10 essais enregistrés. Elle ne calcule aucune estimation poolée : les auteurs invoquent l’hétérogénéité des designs, qui vont de l’essai randomisé au rapport de cas, et celle des populations. Là où les symptômes psychiatriques étaient le critère principal, dans les troubles de l’usage, les résultats sont mixtes et plutôt décevants pour l’exénatide. Là où ils n’étaient qu’un critère secondaire, le plus souvent dans des essais métaboliques, l’humeur et la qualité de vie s’améliorent parfois, sans qu’on puisse séparer un effet propre de l’effet de la perte de poids ou de l’équilibre glycémique. Côté sécurité, la revue n’a pas analysé les effets indésirables de façon systématique. Elle rapporte des cas isolés de dépression, d’irritabilité et d’idées délirantes sous sémaglutide, et cite en discussion une analyse de la base américaine FAERS, extérieure aux études incluses, qui n’aurait pas retrouvé de sur-notification des comportements suicidaires La durée moyenne des études incluses est de 26,4 semaines. Les auteurs parlent eux-mêmes d’effets mixtes et non concluants.
Le contexte
Un patient sous sémaglutide pour son diabète dit qu’il boit moins. Un autre demande si « le traitement pour maigrir » peut le rendre déprimé. Les deux questions sont légitimes, et aucune ne se tranche avec un essai unique. La classe a déjà fait l’objet de deux analyses sur ce site, l’une sur les agonistes du GLP-1 et le risque de dépression chez le sujet âgé diabétique, l’autre sur les agonistes du GLP-1 dans la consommation d’alcool. Cette revue a une ambition plus large : couvrir les symptômes psychiatriques dans leur ensemble (addictions, humeur, anxiété, hyperphagie boulimique, symptômes schizophréniques, qualité de vie), les troubles neurodéveloppementaux et neurocognitifs étant exclus, ainsi que la sécurité psychiatrique.
Sa principale idée de méthode est simple, et utile : séparer les études où le symptôme psychiatrique était ce qu’on cherchait à traiter de celles où il n’était qu’une mesure annexe d’un essai métabolique. Dans le premier cas, l’étude est en principe construite pour répondre. Dans le second, elle ne l’est pas. Le classement n’est pas toujours appliqué avec rigueur : l’analyse secondaire de Probst et al. sur la consommation d’alcool, tirée d’un essai de sevrage tabagique, figure parmi les études à critère principal psychiatrique.
En France, les agonistes du GLP-1 commercialisés, sémaglutide, liraglutide et dulaglutide, sont autorisés dans le diabète de type 2 ou dans le contrôle du poids selon les spécialités, et aucun dans un trouble psychiatrique. L’exénatide n’y a plus d’autorisation active (base de données publique des médicaments et informations produit de l’Agence européenne des médicaments, consultées le 10 septembre 2026). Leur usage dans un trouble de l’usage ou un trouble de l’humeur relève donc du hors autorisation, que le code de la santé publique subordonne à l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Personnes exposées à un agoniste du GLP-1 : patients présentant un trouble de l’usage (cocaïne, alcool, nicotine), un diabète de type 2, une obésité (dont hyperphagie boulimique et syndrome des ovaires polykystiques), un trouble dépressif caractérisé ou un trouble bipolaire, ou une schizophrénie associée à une obésité ou à un diabète, avec mesure de symptômes psychiatriques. Une étude porte sur des adolescents. 26 études publiées, 3020 participants | |
| Interventions | |
| Exénatide, liraglutide, sémaglutide (dont une forme orale), dulaglutide dans les études publiées ; exénatide, liraglutide et sémaglutide dans les essais enregistrés | |
| Comparateurs | |
| Variables selon les études : placebo, autre traitement du diabète (dulaglutide, insuline notamment), prise en charge comportementale seule, sujets non exposés, ou simple comparaison avant après ; aucun comparateur dans les séries et rapports de cas | |
| Critères | |
| Symptômes psychiatriques en critère principal (troubles de l’usage) ou secondaire (humeur, anxiété, hyperphagie boulimique, symptômes schizophréniques et cognition, qualité de vie). Les effets indésirables ne figurent pas parmi les données extraites des études publiées | |
| Design | |
| Revue systématique selon PRISMA, sans méta-analyse. Recherche dans MEDLINE, PsycINFO et Embase via OVID depuis leur création jusqu’en novembre 2024, complétée par les dix premières pages de Google Scholar, les références des articles pertinents et ClinicalTrials.gov (interrogé le 17 mai 2024). Qualité évaluée avec les grilles d’évaluation critique du JBI. Corpus mêlant essais randomisés, études observationnelles, séries et rapports de cas |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Recherche documentaire | Large |
| ConstatTrois bases, les dix premières pages de Google Scholar, les références des articles et un registre d’essais ; sélection et extraction en double lecture indépendante | |
| Enregistrement du protocole | Non retrouvé |
| ConstatAucun enregistrement (PROSPERO ou autre) ni protocole n’est mentionné ; la liste PRISMA jointe porte « NA » à ces deux items | |
| Synthèse quantitative | Absente |
| ConstatHétérogénéité des designs, des populations et des mesures : synthèse descriptive seulement, aucune taille d’effet commune | |
| Biais de publication | Non évalué |
| ConstatLimite reconnue par les auteurs | |
| Financement et liens d’intérêts | Réserve |
| ConstatAucun financement spécifique déclaré. Liens d’intérêts déclarés par cinq des quinze auteurs, dont des honoraires de Novo Nordisk, Lundbeck et Janssen, parmi d’autres laboratoires, perçus par J. Swainson | |
Les résultats
| Domaine | Ce que rapporte la revue |
|---|---|
| Trouble de l’usage de la cocaïne | Exénatide 5 µg en dose unique (essai randomisé, 13 participants) : pas de différence significative avec le placebo sur l’euphorie (p = 0,21) ni sur le craving (p = 0,46) induits par la cocaïne. Série de trois cas sous exénatide 2 mg hebdomadaire pendant 6 semaines : craving en baisse chez deux patients, fluctuant chez le troisième |
| Lecture PEBNon significatif, petits effectifs une absence de différence n’établit pas une absence d’effet, et trois cas non contrôlés n’établissent pas un effet | |
| Trouble de l’usage de l’alcool | Exénatide 2 mg hebdomadaire pendant 26 semaines (essai randomisé, 127 patients avec trouble de l’usage de l’alcool) : jours de forte consommation nettement réduits dans les deux groupes, sans différence avec le placebo ; scores DUDIT (+0,96 point ; IC 95 % 0,7 à 1,3) et AUDIT (+5,1 points à 6 mois ; IC 95 % 0,9 à 9,3) moins bons sous exénatide. Dulaglutide 1,5 mg hebdomadaire : consommation d’alcool inférieure de 29 % à celle du groupe placebo à 12 semaines (effet relatif 0,71 ; IC 95 % 0,52 à 0,97 ; p = 0,04), dans une analyse secondaire d’un essai de sevrage tabagique mené chez des fumeurs, buveurs ou non. Série de six cas sous sémaglutide : AUDIT en baisse de 9,5 points en moyenne |
| Lecture PEBRésultats discordants, populations non comparables le seul essai mené dans le trouble de l’usage de l’alcool est négatif ; le signal du dulaglutide vient d’une analyse secondaire chez des fumeurs, celui du sémaglutide de six cas non contrôlés ; aucune comparaison directe entre molécules | |
| Tabac | Dulaglutide 1,5 mg hebdomadaire pendant 12 semaines, en plus de la varénicline et d’un accompagnement comportemental (essai randomisé) : abstinence de 63 % contre 65 % sous placebo à 12 semaines, de 32 % dans les deux groupes à 52 semaines ; le résumé rapporte RR = 0,87 (p = 0,25) sans préciser le temps de mesure. Un essai enregistré sous liraglutide rapporte 10,5 % contre 9,5 % d’abstinence à 12 semaines |
| Lecture PEBPas de signal démontré | |
| Humeur, anxiété et qualité de vie | Liraglutide 1,8 mg/jour pendant 4 semaines chez des patients avec trouble dépressif caractérisé ou trouble bipolaire (étude ouverte sans groupe contrôle, 19 participants selon le texte, 17 selon le tableau 1) : amélioration de la HAMD (d de Cohen 0,68 ; p = 0,022) et de la SHAPS (p = 0,010). Sémaglutide oral comparé au dulaglutide chez 458 patients diabétiques pendant 52 semaines : meilleure qualité de vie liée au traitement du diabète (DTR-QoL) ; le résumé donne d = 0,48 pour l’anxiété. Plusieurs études sans différence : liraglutide (BDI, qualité de vie liée à la santé, CES-D, symptômes dépressifs dans l’hyperphagie boulimique), exénatide contre comparateurs actifs (bien-être psychologique). Une étude transversale associe l’exénatide à des scores PHQ-9 et de stress perçu plus élevés |
| Lecture PEBEffet direct non isolable critères secondaires, souvent autoévalués, le plus souvent dans des essais conçus pour le poids ou la glycémie ; la seule étude menée chez des patients déprimés ou bipolaires est ouverte et sans groupe contrôle | |
| Hyperphagie boulimique | Liraglutide 3,0 mg/jour (essai randomisé, 27 patients) : accès hyperphagiques en baisse de 4,0 par semaine contre 2,5 sous placebo, différence non significative (p = 0,37), rémission 44 % contre 36 %. Dulaglutide (étude pilote, 60 patients diabétiques) : baisse du score BES, liée à la perte de poids et à l’HbA1c. Sémaglutide (cohorte rétrospective, 48 patients) : baisse du BES plus marquée que dans les autres groupes de traitement. Liraglutide associé à une thérapie comportementale (essai randomisé, 150 patients) : amélioration de la psychopathologie alimentaire à 24 semaines par rapport à la thérapie seule |
| Lecture PEBSignal inconstant, essai ciblé non significatif le seul essai randomisé mené dans l’hyperphagie boulimique, avec 27 patients, ne montre pas de différence ; dans l’étude pilote, la baisse du score suit la perte de poids | |
| Schizophrénie avec obésité | Exénatide 2 mg hebdomadaire pendant 3 mois (essai randomisé, 45 patients) : cognition et symptômes améliorés avec le temps, sans effet groupe (p = 0,64) ni interaction temps par groupe (p = 0,77) |
| Lecture PEBPas d’effet de groupe démontré l’amélioration touche les deux bras et ne peut être attribuée au traitement | |
| Sécurité psychiatrique | Effets indésirables non extraits de façon systématique des études publiées. Effets fréquents cités en discussion : satiété précoce, distension abdominale, nausées, fatigue, avec des références en partie extérieures aux études incluses. Cas isolés sous sémaglutide : deux épisodes dépressifs (dont un chez un patient aux antécédents de dépression), un cas d’irritabilité et d’anxiété, des idées délirantes de persécution chez un patient schizophrène, réapparues à l’augmentation de dose. Analyse de la base FAERS citée en discussion, hors corpus : pas de sur-notification des comportements suicidaires |
| Lecture PEBNon évaluée systématiquement, recul court une absence d’analyse n’est pas une absence de signal ; cas isolés sans imputabilité établie, notifications spontanées, durée moyenne des études 26,4 semaines ; la référence citée pour l’analyse FAERS porte, d’après son titre, sur les effets neuroprotecteurs du GLP-1 | |
Le point qui compte le plus pour la lecture est la frontière entre critère principal et critère secondaire. Les améliorations d’humeur viennent pour la plupart d’études où l’on traitait un diabète ou une obésité ; la seule étude menée chez des patients déprimés ou bipolaires était ouverte et sans groupe contrôle. Or la perte de poids et l’amélioration de l’équilibre glycémique peuvent améliorer l’humeur par elles-mêmes, et c’est l’une des explications que les auteurs avancent. La revue ne dispose d’aucune analyse qui sépare ces deux voies, et elle ne prétend pas le faire.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Question et critères d’inclusion | Clairs, application inégale |
| ConstatLa distinction entre critère principal et critère secondaire structure toute la synthèse, et c’est la bonne. Son application est inégale : une analyse secondaire d’un essai de sevrage tabagique est rangée parmi les études à critère principal psychiatrique | |
| Niveau de preuve des études incluses | Hétérogène |
| ConstatNeuf essais randomisés selon le texte (onze études cotées avec la grille JBI des essais randomisés dans le tableau supplémentaire S2) côtoient des études observationnelles, des séries et des rapports de cas, qui gonflent le corpus sans ajouter de preuve comparative. Trois de ces essais montrent un effet significatif sur le critère psychiatrique principal, six n’en montrent pas. Le total de 3020 participants additionne l’essai de sevrage tabagique sous dulaglutide et sa réanalyse sur l’alcool : une partie des participants est comptée deux fois | |
| Mesure des symptômes | Réserve |
| ConstatÉchelles variées (BDI, HAMD, DUDIT, AUDIT, DTR-QoL), souvent autoévaluées, rarement le critère principal | |
| Risque de biais agrégé | Non synthétisé |
| ConstatGrille JBI appliquée étude par étude (tableau S2), sans synthèse par critère ni évaluation de la certitude des preuves ; les auteurs jugent la qualité des essais randomisés « modérée à élevée » | |
| Qualité du rapport | Incohérences internes |
| ConstatLe résumé attribue à une série de cas (n = 12) une valeur p = 0,46 que le texte rapporte pour le craving dans l’essai randomisé sous exénatide ; effectifs discordants entre texte et tableau 1 (19 contre 17 participants pour l’étude sous liraglutide dans les troubles de l’humeur ; 225 dans le tableau pour 127 et 128 participants dans les résultats de l’essai sous dulaglutide) ; plusieurs affirmations de la discussion renvoient à des références extérieures aux études incluses | |
| Adéquation de la conclusion | Prudente, puis optimiste |
| ConstatLes auteurs concluent à des effets mixtes et non concluants, mais leur discussion va plus loin que les données : profil de sécurité jugé « positif », améliorations dites « plus constantes » en contexte métabolique alors que les résultats détaillés y sont dits incohérents, classe présentée comme une « cible thérapeutique intégrative prometteuse » | |
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance correcte dans la cartographie, faible dans chacun des signaux. Ce qui est établi, c’est l’état des connaissances : peu d’essais conçus pour une question psychiatrique, des résultats discordants d’une étude et d’une molécule à l’autre, et une sécurité psychiatrique qui n’a pas été évaluée de façon systématique, avec quelques cas isolés et un recul court. Ce qui est suggéré, de façon inconstante, c’est un bénéfice sur l’humeur chez des patients traités pour une raison métabolique, probablement en partie indirect. Ce qui relève encore de l’hypothèse, c’est un effet propre sur les circuits de la récompense ou sur l’inflammation, que ces études n’ont pas mesuré.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Je ne vais pas prescrire un GLP-1 pour une addiction ou une dépression, les données sont mixtes. Par contre, mes patients qui en prennent déjà pour leur diabète, je surveille leur humeur, sans en faire une alarme. Et quand l’un d’eux va mieux, je me demande d’abord s’il a perdu du poids. »
Traduction pour la pratique : la classe ne change pas la prescription psychiatrique, elle change la façon d’interroger et d’interpréter chez les patients qui la reçoivent déjà.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas proposer un agoniste du GLP-1 pour traiter un trouble de l’usage ou un trouble de l’humeur : les résultats sont mixtes et l’usage serait hors autorisation.
- Chez un patient déjà traité pour un diabète ou une obésité, demander comment va l’humeur à chaque renouvellement, comme pour tout traitement récent, sans présenter la classe comme dépressogène : des cas isolés de dépression, d’irritabilité ou d’idées délirantes ont été rapportés, sans que le lien soit établi.
- Devant une amélioration thymique sous traitement, faire la part de ce qui revient au poids, au sommeil, à l’équilibre glycémique et à la reprise d’activité.
- Savoir répondre à un patient qui a lu qu’« un traitement du diabète fait arrêter de boire » : des signaux existent (analyse secondaire sous dulaglutide chez des fumeurs, série de six cas sous sémaglutide), le seul essai randomisé mené dans le trouble de l’usage de l’alcool, sous exénatide, n’a pas montré de différence avec le placebo, et aucun essai n’a encore tranché.
Questions fréquentes
Les agonistes du GLP-1 augmentent-ils le risque suicidaire ?
Cette revue ne permet pas de répondre. Elle n’a pas analysé ce risque dans les études incluses. Elle cite en discussion une analyse de la base de pharmacovigilance américaine FAERS qui n’aurait pas retrouvé de sur-notification des comportements suicidaires, mais la référence donnée ne correspond pas, d’après son titre, à ce travail, et le même paragraphe mentionne des travaux associant sémaglutide et liraglutide à des idées suicidaires et à des automutilations. Une base de notifications spontanées ne mesure pas un risque, et la durée moyenne des études incluses est courte (26,4 semaines) : la question reste ouverte, dans un sens comme dans l’autre.
Peut-on les utiliser dans l’alcoolodépendance ?
Pas en l’état. Le seul essai randomisé mené dans le trouble de l’usage de l’alcool, sous exénatide, ne montre pas de différence avec le placebo sur les jours de forte consommation. Le signal du dulaglutide vient d’une analyse secondaire chez des fumeurs, celui du sémaglutide d’une série de six cas. L’usage serait hors autorisation.
Pourquoi l’humeur s’améliorerait-elle sous traitement ?
Deux explications coexistent. L’une est indirecte : la perte de poids et l’équilibre glycémique pourraient améliorer l’humeur, ce que les auteurs avancent eux-mêmes. L’autre, un effet direct sur le cerveau, reste une hypothèse appuyée surtout sur des travaux précliniques, que ces études n’ont pas testée.
Pourquoi ne pas avoir fait de méta-analyse ?
Parce que les études diffèrent par leurs designs, de l’essai randomisé au rapport de cas, par leurs populations et par ce qu’elles mesurent. Regrouper ces résultats aurait produit un chiffre précis et trompeur.
Bibliographie commentée
Étude source. Meshkat S, Di Luciano C, Swiderski A, Li G, Janssen Aguilar R, Dunkley BT, Reichelt AC, Zhang Y, Greenshaw A, Vermetten E, Jetly R, Dash S, Agarwal SM, Swainson J, Bhat V. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Agonists for Psychiatric Symptoms: A Systematic Review. Brain and Behavior. 2025 ; 15(7) : e70661. DOI : 10.1002/brb3.70661 · PMID 40635383, identifiant établi au registre PubMed le 10 septembre 2026. S. Meshkat et C. Di Luciano sont co-premiers auteurs. Reçu le 14 janvier 2025, révisé le 16 mai 2025, accepté le 5 juin 2025. Financement : aucun financement spécifique déclaré. Liens d’intérêts déclarés : J. Swainson, honoraires d’orateur ou de conseil d’AbbVie, Bausch Health, Biron, Eisai, Idorsia, Janssen, Lundbeck, Novo Nordisk et Otsuka ; R. Jetly, directeur médical de Mydecine Innovation Group ; B. T. Dunkley, directeur scientifique de MYndspan Ltd, financements du Department of National Defence (gouvernement du Canada), des Canadian Institutes of Health Research, des National Institutes of Health et de MITACS ; S. M. Agarwal, honoraires de HLS Therapeutics et de Boehringer-Ingelheim Canada, soutien par un Academic Scholar Award du département de psychiatrie de l’Université de Toronto ; V. Bhat, Academic Scholar Award du même département, soutien à la recherche des Canadian Institutes of Health Research, de la Brain & Behavior Foundation, des Ontario Ministry of Health Innovation Funds, du Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, du Department of National Defence (gouvernement du Canada), du New Frontiers in Research Fund, d’Associated Medical Services Inc. Healthcare, de l’American Foundation for Suicide Prevention, de Roche Canada, de Novartis et d’Eisai. Enregistrement : aucun enregistrement ni protocole mentionné. Matériel supplémentaire consulté : stratégie de recherche (tableau S1), évaluation de la qualité selon le JBI (tableau S2) et liste PRISMA.