Publié le 1er septembre 2026, mis à jour le 20 septembre 2026
Dans un TOC résistant avec dépression associée, l’eskétamine intranasale agit-elle plus lentement sur les obsessions que sur l’humeur ?
López-Rodríguez S et al. · BMC Psychiatry, 2026 ; 26 : 469
DOI 10.1186/s12888-026-08119-5
PMID 42036648
Scientifique 63
Éditorial 75
Le Patient du Lundi Matin
Une Étude sous le Microscope
PEB Décode
Tomorrow Psychiatry
L’essentiel
Huit patients porteurs d’un trouble obsessionnel compulsif résistant et d’un épisode dépressif caractérisé sévère ont reçu, en centre hospitalier universitaire de référence, de l’eskétamine intranasale en association pendant douze semaines. Les scores dépressifs diminuent de 48,8 % en moyenne et les scores obsessionnels de 30,3 %, avec quatre patients sur huit répondeurs sur chacune des deux dimensions. L’observation la plus intéressante n’est pas l’ampleur des variations, elle est leur calendrier : l’humeur bouge dans les premières semaines, les obsessions plus tard, entre la huitième et la douzième. La tolérance est décrite comme satisfaisante, avec une dissociation transitoire chez la moitié des patients, aucun événement indésirable grave documenté et aucun arrêt pour effet indésirable. Il faut lire tout cela pour ce que c’est, une série de huit cas sans groupe témoin, dans un centre unique, avec les traitements antérieurs maintenus. Rien ne permet ici de distinguer ce qui revient au produit de ce qui revient à l’évolution ou à l’intensification du suivi.
Le contexte
Le trouble obsessionnel compulsif résistant est l’une des impasses les plus dures de la psychiatrie ambulatoire. Après deux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine à posologie suffisante, la clomipramine, une thérapie comportementale avec exposition et prévention de la réponse, puis au moins une stratégie de potentialisation, il ne reste que peu de propositions, et l’attente entre chaque essai thérapeutique se compte en mois.
Quand un épisode dépressif sévère et lui aussi résistant s’ajoute au tableau, la question devient pratique : existe-t-il une option qui puisse agir sur les deux versants ? L’eskétamine intranasale a une place établie dans la dépression résistante. Son intérêt éventuel dans le TOC est une question distincte, et c’est celle que ce travail aborde.
L’étude en un coup d’œil
| Population | |
| 8 patients, quatre hommes et quatre femmes, âge moyen 47,3 ans avec un écart type de 8,8 ans. Trouble obsessionnel compulsif résistant défini par un score de Yale Brown supérieur ou égal à 24 et un niveau 3 ou 4 sur l’échelle de résistance de Pallanti et Quercioli, associé à un épisode dépressif caractérisé concomitant avec un score de Montgomery et Asberg supérieur ou égal à 35. Échec documenté d’au moins deux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, de la clomipramine, d’une thérapie comportementale avec exposition et prévention de la réponse, et d’au moins une stratégie de potentialisation. Ces critères d’échec caractérisent la résistance du trouble obsessionnel compulsif : la publication ne pose aucun critère distinct de résistance pour l’épisode dépressif, dont seule la sévérité est exigée à l’inclusion. Inclusions consécutives de juillet 2023 à août 2024 dans un centre hospitalier universitaire espagnol de référence. | |
| Intervention | |
| Eskétamine intranasale de 56 à 84 mg par séance, selon le protocole antidépresseur approuvé dans la dépression résistante : induction à deux séances par semaine pendant environ quatre semaines, puis une séance par semaine jusqu’à la douzième, avec des ajustements mineurs laissés au jugement clinique. Le nombre total de séances effectivement reçues va de 5 à 12 selon les patients. Les traitements en cours, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et antipsychotiques compris, ont été maintenus pendant toute la période d’observation. | |
| Comparateur | |
| Aucun. Il s’agit d’une série de cas, chaque patient étant son propre point de départ. | |
| Critères | |
| Échelle de Yale Brown pour les obsessions et compulsions, échelle de Montgomery et Asberg pour la dépression, mesurées à l’inclusion puis aux semaines 1, 4, 8 et 12. Réponse définie par une baisse d’au moins 35 % sur la première et d’au moins 50 % sur la seconde. | |
| Design | |
| Série de cas prospective observationnelle, avec des temps d’évaluation et des critères de réponse définis a priori et un avis favorable du comité d’éthique de la recherche clinique de l’hôpital (Acta 25/24, dossier CEIm 2024/2492), niveau de preuve Oxford 4. Test t bilatéral sur données appariées, test de Wilcoxon en analyse de sensibilité, taille d’effet de Cohen dz et intervalles de confiance à 95 %. |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Caractère prospectif | Protocole préalable |
| ConstatRecueil planifié, avec des temps d’évaluation fixés à l’avance, des critères de réponse posés a priori et un avis favorable de comité d’éthique. Cela distingue nettement ce travail d’une série rétrospective reconstituée sur dossiers. La publication ne fait état d’aucun enregistrement public du protocole : seule la référence de l’avis éthique est donnée. | |
| Définition de la population | Stricte et explicite |
| ConstatCritères de résistance détaillés sur les deux dimensions, avec seuils chiffrés. La population est donc reconnaissable, ce qui est déterminant pour savoir à quel patient ce résultat pourrait un jour s’appliquer. | |
| Effectif | Huit patients |
| ConstatÀ ce niveau, chaque patient pèse pour un huitième de la moyenne et les intervalles de confiance sont nécessairement très larges. Les tailles d’effet calculées sur huit sujets sont des estimations fragiles, quel que soit leur chiffre. | |
| Absence de comparateur | Déterminante |
| ConstatSans groupe témoin, l’effet du produit ne peut être séparé de l’évolution spontanée, de l’effet d’attente, du contact clinique intensifié à deux séances par semaine, ni des traitements maintenus. | |
| Évaluation des scores | Aucune évaluation en aveugle |
| ConstatLes auteurs indiquent eux-mêmes l’absence de groupe témoin, de randomisation et d’évaluation en aveugle. Les échelles sont cotées par des cliniciens de l’équipe qui administre le traitement, ce qui pèse directement sur l’interprétation des variations de score. | |
| Analyses multiples | Sans correction |
| ConstatDeux échelles comparées entre l’inclusion et la douzième semaine, complétées d’une analyse de sensibilité non paramétrique, sur cinq temps de mesure au total. Les auteurs indiquent explicitement qu’aucune correction de multiplicité n’a été appliquée, en raison du caractère exploratoire du travail et d’un effectif de huit. Les valeurs de p se lisent donc comme descriptives. | |
| Indépendance | Financement public |
| ConstatFinancement par l’Instituto de Salud Carlos III, la Fundació La Marató de TV3 et des fonds FEDER, avec un soutien institutionnel du programme CERCA de la Generalitat de Catalunya. Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts. Aucun financement industriel n’est déclaré, ce qui mérite d’être relevé pour une molécule sous brevet. | |
Les résultats
| Résultat | Ce que rapporte la source |
|---|---|
| Dépression | 37,5 à 19,75, baisse moyenne de 17,75 points |
| ConstatTest t sur données appariées avec 7 degrés de liberté, statistique de 4,55 et p à 0,0026, taille d’effet de Cohen dz de 1,61, intervalle de confiance à 95 % de la baisse moyenne de 8,53 à 26,97 points, test de Wilcoxon à 0,018. La baisse de 48,8 % mise en avant par les auteurs est la moyenne des pourcentages individuels : rapportée aux moyennes de groupe, elle est de 47,3 %. | |
| Obsessions et compulsions | 30,13 à 21,00, baisse moyenne de 9,13 points |
| ConstatStatistique de 4,28 avec 7 degrés de liberté et p à 0,0037, taille d’effet de Cohen dz de 1,51, intervalle de confiance publié de 4,22 à 14,03 points, test de Wilcoxon à 0,0078. La baisse de 30,3 % est ici rapportée aux moyennes de groupe. Le score moyen à la douzième semaine reste à 21, c’est-à-dire dans une zone encore nettement symptomatique. | |
| Réponses et rémissions | 4/8 sur chaque dimension, 2/8 en rémission dépressive |
| ConstatLa rémission est définie par un score de Montgomery et Asberg inférieur ou égal à 10 en fin de suivi. Les intervalles de Wilson à 95 % publiés vont de 0,215 à 0,785 pour chacun des deux taux de réponse et de 0,071 à 0,591 pour la rémission, ce qui résume à soi seul ce que huit patients autorisent. Le recompte des données individuelles publiées montre que les répondeurs ne se recouvrent que partiellement d’une dimension à l’autre, trois patients répondant sur les deux. Aucun critère de rémission obsessionnelle n’est rapporté, ce qui est une absence d’analyse et non une absence de rémission. | |
| Calendrier différentiel | Humeur en semaines 1 à 4, obsessions en semaines 8 à 12 |
| ConstatC’est l’observation la plus utile du travail : la baisse de l’humeur est acquise pour l’essentiel dans les quatre premières semaines, tandis qu’une amélioration obsessionnelle plus nette n’apparaît qu’entre la huitième et la douzième semaine, chez les répondeurs. Elle repose toutefois sur des trajectoires décrites chez huit patients, et aucun test formel de différence de cinétique entre les deux dimensions n’est rapporté. | |
| Tolérance | Dissociation 50 %, nausée 12,5 %, aucun arrêt pour effet indésirable |
| ConstatAucun événement indésirable grave documenté. La dissociation, rapportée chez quatre patients sur huit, est décrite comme transitoire et résolutive spontanément en vingt à trente minutes ; un patient sur huit a présenté une nausée modérée. Sur huit patients et douze semaines, l’absence d’arrêt ne permet pas d’estimer la fréquence des événements rares. | |
Lecture critique
| Domaine | Risque de biais |
|---|---|
| Absence de randomisation | Structurel |
| ConstatInhérent au design. Une série de cas décrit une trajectoire, elle ne teste pas une hypothèse causale et n’est pas conçue pour cela. | |
| Régression vers la moyenne | Attendue |
| ConstatL’inclusion exige des scores très élevés, un Montgomery et Asberg supérieur ou égal à 35 et un Yale Brown supérieur ou égal à 24. Sélectionner sur des valeurs extrêmes rend attendue une baisse moyenne ultérieure, même sans traitement actif ; les auteurs retiennent eux-mêmes ce mécanisme comme contributeur plausible d’une partie de la réduction observée. | |
| Co-interventions | Maintenues |
| ConstatLes traitements antérieurs, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et antipsychotiques compris, sont poursuivis pendant toute la période d’observation, ce qui correspond à la pratique réelle mais empêche d’attribuer la variation au seul produit ajouté. Les auteurs précisent en outre que la psychothérapie concomitante n’a été ni standardisée ni quantifiée, et que la posologie d’eskétamine a pu faire l’objet d’ajustements mineurs selon le jugement clinique. | |
| Levée de l’aveugle | Inévitable |
| ConstatLa dissociation, ressentie par la moitié des patients, rend le produit identifiable par celui qui le reçoit. Ici, la question ne se pose pas puisque aucune évaluation en aveugle n’a été conduite. Dans un essai contrôlé futur, en revanche, ce point conditionnera l’interprétation. | |
| Centre unique | Très spécialisé |
| ConstatService hospitalier de référence pour le TOC. Le résultat reflète autant l’expertise du centre et la sélection des patients que la molécule employée. | |
| Adéquation des conclusions | Calibrées |
| ConstatLes auteurs ne revendiquent pas d’efficacité démontrée et présentent leurs limites. Cette analyse ne va pas au delà de ce qu’ils affirment. | |
Niveau de preuve
Niveau de preuve Oxford 4, série de cas prospective. La confiance est correcte sur la description elle-même, les scores rapportés, la tolérance observée et la trajectoire de ces huit patients, dont le recueil est planifié et les instruments validés. Elle est très faible sur toute attribution de ces variations au produit administré, et l’absence de groupe témoin dans une population sélectionnée sur des scores extrêmes suffit à l’expliquer. Le décalage temporel entre les deux dimensions est l’élément le plus digne d’être exploré, mais il reste une observation sur huit patients, sans test formel, et il ne peut pas être présenté comme un fait établi. Il faut aussi rappeler que l’absence d’événement indésirable grave sur huit patients n’est pas un argument de sécurité.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Huit patients, je sais ce que ça vaut. Mais ce sont huit patients que je connais bien, ceux pour qui j’ai tout essayé et qui reviennent tous les trois mois sans que rien ne bouge. Ce que je retiens, ce n’est pas le pourcentage, c’est le calendrier : si un jour j’oriente quelqu’un vers ce protocole et que le TOC n’a pas bougé à quatre semaines, je saurai qu’il ne faut pas conclure tout de suite. C’est peu, et c’est déjà utile. »
Traduction pour la pratique : aucune indication nouvelle ne se crée ici. Ce que le travail apporte est une hypothèse sur la cinétique de réponse, à garder en tête pour ne pas juger trop tôt d’un protocole conduit en milieu spécialisé.
Ce que vous pouvez en faire
- Ne pas conclure d’une absence d’effet sur les obsessions à quatre semaines lorsqu’un tel protocole est conduit en milieu hospitalier spécialisé. La donnée disponible, bien que très limitée, suggère une cinétique plus lente que celle de l’humeur.
- Vérifier le cadre réglementaire applicable avant tout raisonnement d’orientation. Ce que la publication permet de dire s’arrête à son propre dispositif : l’eskétamine y a été administrée à l’hôpital, sous surveillance, selon le protocole antidépresseur approuvé dans la dépression résistante, chez des patients porteurs d’un épisode dépressif sévère ; le bénéfice obsessionnel y est une observation associée, pas une indication. La publication est espagnole et ne documente pas les conditions d’autorisation, de prescription et de délivrance applicables en France : elles sont à établir sur les textes en vigueur, et ne se déduisent pas de cette source.
- Informer le patient, si un tel protocole est envisagé, de la fréquence de la dissociation transitoire, observée chez la moitié des patients de cette série.
- Distinguer, quand on présente ces données à un patient ou à une famille, la description d’une série de huit cas d’un résultat d’essai contrôlé. La différence n’est pas de degré, elle est de nature.
- Continuer à documenter précisément les échecs successifs, puisque c’est la caractérisation stricte de la résistance qui rend ces patients identifiables pour les essais à venir.
Questions fréquentes
Peut-on proposer de l’eskétamine à un patient souffrant d’un TOC résistant ?
Pas sur la base de ce travail. Une série de huit cas sans groupe témoin ne crée pas d’indication, elle justifie au mieux un essai contrôlé. Dans cette série, le produit a été administré selon le protocole antidépresseur approuvé dans la dépression résistante, chez des patients présentant un épisode dépressif sévère. La publication n’établit rien sur le cadre réglementaire français, qui est à vérifier sur les textes en vigueur avant toute décision.
Une taille d’effet de 1,51 n’est-elle pas considérable ?
Le chiffre est élevé, mais il est calculé sur huit patients sélectionnés pour leurs scores extrêmes, sans comparateur. Dans ces conditions, une taille d’effet mesure surtout la régression vers la moyenne et l’homogénéité du petit groupe, pas l’efficacité d’un produit.
Le décalage entre réponse dépressive et réponse obsessionnelle est-il établi ?
Non. Il est décrit sur des courbes moyennes de huit patients, sans test statistique de différence de cinétique rapporté. C’est une hypothèse intéressante, pas un résultat.
L’absence d’arrêt de traitement signifie-t-elle que le produit est bien toléré à long terme ?
Non. Sur huit patients suivis douze semaines, seuls les effets fréquents et précoces peuvent apparaître. Rien ne peut être dit ici des effets rares ni de la tolérance au delà de trois mois.
Que retenir si l’on ne travaille pas en centre spécialisé ?
Essentiellement la caractérisation de cette population, sévère sur les deux dimensions, et l’idée qu’un délai d’évaluation plus long peut être nécessaire sur la dimension obsessionnelle. Dans cette série, l’administration a eu lieu en unité hospitalière spécialisée, avec surveillance, et les auteurs lient explicitement la faisabilité qu’ils décrivent à ce cadre.
Bibliographie commentée
Étude source. López-Rodríguez S, Segalàs C, Real E, Urretavizcaya M, Bertolín S, Menchón JM, Alonso MP. Repeated intranasal esketamine augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder with comorbid major depressive disorder: a prospective case series. BMC Psychiatry, 2026 ; 26 : 469. Reçu le 20 août 2025, accepté le 22 avril 2026, mis en ligne le 26 avril 2026. DOI 10.1186/s12888-026-08119-5. PMID 42036648. Financement : Instituto de Salud Carlos III (PI22/00752 et PI25/01407) et Fundació La Marató de TV3 (subvention 202201), cofinancés par les fonds FEDER ; soutien institutionnel du programme CERCA de la Generalitat de Catalunya ; financement partiel de l’accès ouvert par l’Universitat de Barcelona au titre de son accord avec Springer Nature. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts. La publication ne comporte aucun matériel supplémentaire : la déclaration de disponibilité des données précise que toutes les données générées ou analysées figurent dans l’article publié et qu’aucun jeu de données additionnel n’est disponible.
Cadre réglementaire. La publication analysée est espagnole et ne documente pas le cadre réglementaire français de l’eskétamine intranasale. Les conditions d’autorisation, de prescription, de délivrance et d’administration applicables en France, ainsi que le régime d’une prescription en dehors de l’indication autorisée, sont à établir sur les textes en vigueur, résumé des caractéristiques du produit et avis de la Haute Autorité de santé. Ils n’ont pas été vérifiés ici et aucune affirmation de cet article ne repose sur eux.
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