Publié le 1er septembre 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Kétamine contre midazolam dans la suicidalité aiguë : que reste-t-il quand le comparateur est actif ?
Shah A et al. · Brain and Behavior, 2026, 16(2), e71255
DOI 10.1002/brb3.71255
PMID 41656677
Scientifique 78
Éditorial 76
L’essentiel
Dix essais contrôlés randomisés, 649 participants selon le décompte des auteurs, tous comparant la kétamine non pas à un soluté inerte mais au midazolam. Le risque de biais est jugé faible dans tous les domaines des dix essais. Aucune estimation ne porte cependant sur l’ensemble du corpus : le score MADRS total repose sur trois essais et 84 patients, l’item d’idéation suicidaire de la MADRS sur quatre essais et 178 patients, l’échelle d’idéation suicidaire de Beck sur trois essais et 118 patients. Sur la MADRS totale, la kétamine fait mieux que le midazolam de 6,23 points, sans hétérogénéité détectable, avec une certitude GRADE modérée dégradée pour imprécision. Sur l’item d’idéation suicidaire, l’écart est de 1,23 point sur une échelle qui en compte six, avec une hétérogénéité de 63%. Sur l’échelle de Beck, la différence initiale de 4,30 points ne survit pas au retrait d’un essai. Le seul résultat classé en certitude élevée n’est pas un résultat d’efficacité : c’est la déréalisation, 34,1% sous kétamine contre 6,5% sous midazolam. Le suivi va de 240 minutes à quatorze jours selon la section des méthodes, et jusqu’à environ un mois selon la discussion et le tableau supplémentaire des caractéristiques.
Le contexte
Une objection que les essais précédents ne pouvaient pas lever
La kétamine intraveineuse à 0,5 mg/kg occupe depuis une dizaine d’années une place particulière dans les services d’accueil des urgences psychiatriques et les unités d’hospitalisation de courte durée : un produit qui agit en quelques heures là où les antidépresseurs demandent des semaines, chez des patients dont on redoute précisément les jours qui suivent. L’objection tenait en une phrase, et tout psychiatre l’a déjà formulée ou entendue : un patient sédaté, anxiolysé, dont la conscience est altérée pendant quarante minutes, va rapporter moins d’idées suicidaires le soir même, et cela ne dit rien d’un effet propre de la molécule.
Les méta-analyses antérieures ne pouvaient pas répondre, parce qu’elles agrégeaient des comparateurs hétérogènes, soluté salin et midazolam confondus. Le patient qui reçoit de la kétamine sait très vite qu’il a reçu quelque chose, l’évaluateur aussi, et l’aveugle tient mal. Cette revue systématique change le comparateur : elle ne retient que les essais menés contre midazolam, une benzodiazépine à durée d’action brève qui produit sédation, anxiolyse et altération de la conscience sans posséder d’effet antidépresseur établi ni partager le mécanisme supposé de la kétamine. C’est le choix méthodologique qui donne son intérêt au travail, et c’est aussi ce qui rend ses résultats moins spectaculaires que ceux auxquels le sujet a habitué.
Le mécanisme
Ce que le comparateur isole, et ce qu’il n’isole pas
Le raisonnement du protocole est soustractif. Si la kétamine ne faisait que sédater, le midazolam devrait faire aussi bien, et l’écart entre les deux bras devrait tendre vers zéro. Un écart persistant en faveur de la kétamine soutient donc l’hypothèse d’un effet qui ne se réduit pas aux effets non spécifiques que le comparateur reproduit.
Cette lecture a deux limites qu’il faut poser d’emblée. D’abord, la revue mesure des scores cliniques, pas des mécanismes : aucun marqueur biologique, aucune imagerie, aucun indice direct de la voie glutamatergique n’entre dans les critères de jugement. Ce qui est testé, c’est la spécificité de l’effet clinique, pas son explication. Ensuite, le midazolam contrôle la sédation et l’anxiolyse, mais il ne reproduit pas l’expérience dissociative de la kétamine, et le résultat de sécurité rapporté plus bas montre à quel point cette expérience est fréquente sous kétamine. La revue ne traite pas cette question de front pour les essais qu’elle inclut : elle évoque la levée d’aveugle et les effets d’attente à propos de la littérature antérieure, et présente le recours au midazolam comme le moyen de les réduire, mais le domaine d’aveugle de l’outil de risque de biais est coté à risque faible pour les dix essais sans que le risque résiduel lié aux effets dissociatifs soit discuté.
L’étude en un coup d’œil
Population, intervention, comparateur, critères
| Population | |
| Adultes présentant une suicidalité aiguë ou des idées suicidaires, indépendamment du diagnostic psychiatrique. Les essais ont été conduits en unités d’hospitalisation psychiatrique, en consultation externe et en centres hospitaliers de recours, en Amérique du Nord, en Europe et en Asie, entre 2013 et 2025. Effectif annoncé de 649 participants pour dix essais. La somme des effectifs des dix essais du tableau supplémentaire 1 donne 523 participants, 297 sous kétamine et 226 sous midazolam : la publication n’explique pas cet écart de 126 patients. | |
| Intervention | |
| Kétamine à dose subanesthésique, le plus souvent 0,5 mg/kg en perfusion intraveineuse d’environ quarante minutes. Un essai administre de la kétamine racémique par voie orale, un autre fait varier la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg. La majorité des essais n’administrent qu’une perfusion, les autres répètent les administrations sur une à deux semaines, jusqu’à six perfusions dans un essai. | |
| Comparateur | |
| Midazolam, comparateur actif psychoactif, administré par la voie correspondant à celle de la kétamine, à dose anxiolytique de 0,045 à 0,05 mg/kg par voie intraveineuse dans les essais qui la précisent. Il est retenu parce qu’il reproduit les effets non spécifiques que sont la sédation, l’anxiolyse et l’altération de la conscience, sans être un antidépresseur ni un traitement établi de la suicidalité. | |
| Critères de jugement | |
| Principaux : idéation suicidaire mesurée par l’item d’idéation suicidaire de la MADRS, coté de 0 à 6, et par l’échelle d’idéation suicidaire de Beck, décrite dans le matériel supplémentaire comme comptant 21 items cotés de 0 à 2. Secondaire : sévérité dépressive mesurée par le score MADRS total, dix items cotés de 0 à 6. Sécurité : nausées et vomissements, perturbations émotionnelles, déréalisation, vertiges. | |
| Design | |
| Revue systématique avec méta-analyse de dix essais contrôlés randomisés, recherche sur PubMed, Embase et Cochrane Central sans restriction de date jusqu’en juillet 2025. Protocole enregistré sur PROSPERO sous le numéro CRD420251110292. Rapport conforme à PRISMA 2020 et au manuel Cochrane. Risque de biais évalué par l’outil Cochrane de risque de biais, dans sa version à cinq domaines. Certitude de la preuve par GRADE. Modèle à effets aléatoires, logiciel RevMan 5.4. |
Le contrôle de qualité
Ce que la conduite de la revue garantit, et ce qu’elle laisse ouvert
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Enregistrement prospectif du protocole | Vérifié |
| ConstatNuméro PROSPERO CRD420251110292, ce qui permet de confronter les critères annoncés aux critères rapportés. | |
| Conformité du rapport | PRISMA 2020 |
| ConstatLa revue déclare suivre la grille PRISMA 2020 et le manuel Cochrane pour la sélection et le rapport des données. Le diagramme de flux figure en figure supplémentaire S1 : 1349 références, 1020 après retrait de 329 doublons, 940 exclues au tri, 80 textes intégraux lus, 10 essais retenus. | |
| Risque de biais des essais inclus | Faible dans tous les domaines |
| ConstatL’outil employé est l’outil Cochrane de risque de biais dans sa version à cinq domaines : génération de la séquence, assignation secrète, aveugle des participants et des évaluateurs, données de résultat manquantes, rapport sélectif. Il conclut à un risque faible pour les dix essais. Les graphiques figurent en figure supplémentaire S2. La revue ne mentionne nulle part l’outil ROB2 et ne détaille pas ses jugements domaine par domaine dans le corps du texte. | |
| Sélection et extraction des données | Indépendantes, désaccords arbitrés |
| ConstatTitres et résumés triés par deux investigateurs indépendants sous Rayyan, désaccords tranchés par un troisième. Extraction menée indépendamment par quatre investigateurs, discordances résolues par discussion puis consensus, données recoupées pour cohérence. | |
| Modèle d’agrégation | Effets aléatoires |
| ConstatChoix prudent, qui ne suppose pas un effet unique commun à tous les essais et élargit les intervalles quand l’hétérogénéité augmente. | |
| Analyse de sensibilité | Conditionnelle, deux résultats basculent |
| ConstatLe retrait successif d’un essai n’était prévu au protocole statistique qu’en cas d’hétérogénéité supérieure à 50%. Il n’a donc pas été appliqué au score MADRS total ni à la déréalisation. Là où il a été conduit, le retrait de Hochschild 2021 fait perdre sa significativité au résultat de l’échelle de Beck, et le retrait de Tungpin 2023 la fait perdre à celui des vertiges. | |
| Décompte des effectifs | Recompte discordant |
| ConstatL’effectif annoncé est de 649 participants. La somme des dix essais du tableau supplémentaire 1 donne 523, soit 297 sous kétamine et 226 sous midazolam. Le même tableau situe la taille des essais entre 13 et 84 participants, là où la publication écrit qu’elle va de 20 à 84. Ces deux écarts ne sont pas expliqués. | |
| Effectif des analyses | De 84 à 236 patients |
| ConstatAucune estimation ne porte sur les dix essais réunis. Le tableau GRADE donne 178 participants et 4 essais pour l’item d’idéation suicidaire de la MADRS, 118 et 3 pour l’échelle de Beck, 84 et 3 pour le score MADRS total, 236 et 3 pour la déréalisation. C’est sur ces effectifs, et non sur 649, que se lisent les résultats. | |
| Durée de suivi | Rapportée de façon discordante |
| ConstatLa section des caractéristiques situe le suivi entre 240 minutes et quatorze jours après perfusion. La discussion écrit que les critères ont été évalués à des temps allant de 24 heures à environ un mois, et la section des limites retient un suivi inférieur ou égal à quatorze jours pour la majorité des essais. Le tableau supplémentaire 2 porte un temps d’évaluation d’un mois pour trois essais. Dans tous les cas, rien ne renseigne au delà d’un mois. | |
| Biais de publication | Coté sans test rapporté |
| ConstatLe tableau GRADE porte la mention aucun dans la colonne biais de publication pour les sept critères, et la discussion indique que peu de réserves ont été soulevées sur ce point. Aucun graphique en entonnoir ni test statistique n’est rapporté. Avec trois à quatre essais par critère, une telle recherche n’aurait de toute façon qu’une capacité de détection très faible : l’absence de réserve n’est pas ici une absence de signal, c’est une absence d’analyse. | |
| Cohérence interne de la publication | Deux contradictions relevées |
| ConstatLe résumé range les nausées parmi les effets bien plus fréquents sous kétamine, alors que la section des résultats et le tableau GRADE donnent l’inverse. La section consacrée à l’échelle de Beck affirme que l’analyse de sensibilité n’a pas affecté l’effet global, alors que la valeur de p passe de 0,02 à 0,08 et que l’intervalle de confiance traverse zéro dans le tableau GRADE. | |
| Financement et liens d’intérêts | Aucun déclaré |
| ConstatLa rubrique financement porte la mention selon laquelle les auteurs n’ont rien à déclarer, et la rubrique conflits d’intérêts celle selon laquelle les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts. Les données sont dites disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable. | |
Les résultats
Un critère net mais peu doté, un critère fragile, un signal de sécurité
| Résultat | Valeur rapportée |
|---|---|
| Score MADRS total, 3 essais, 84 patients | Différence moyenne -6,23 (IC95% -10,37 à -2,08), p = 0,003, I² = 0%. Certitude GRADE modérée, dégradée pour imprécision. |
| LectureL’écart le plus large en amplitude, sur l’assise la plus mince : 84 patients répartis sur trois essais, soit le critère le moins doté de toute la revue. L’hétérogénéité nulle ne signifie pas que les essais concordent parfaitement, elle signifie qu’avec trois essais aucune hétérogénéité n’est détectable, ce qui est une situation de faible puissance. La note des auteurs le reconnaît sans détour : intervalle de confiance très large, effectif insuffisant pour produire une estimation précise. | |
| Item d’idéation suicidaire de la MADRS, 4 essais, 178 patients | Différence moyenne -1,23 (IC95% -2,14 à -0,32), p = 0,008, I² = 63%. Après retrait de Hochschild 2021 : -0,86 (IC95% -1,42 à -0,29), p = 0,003, I² = 27%. Certitude GRADE modérée, dégradée pour inconsistance. |
| LectureSignificatif avant comme après analyse de sensibilité, mais l’amplitude reste modeste sur une échelle qui ne compte que six points, et c’est l’estimation après retrait, -0,86 point, que le tableau GRADE retient. L’hétérogénéité initiale de 63% tient pour l’essentiel à l’essai Hochschild 2021, dont le retrait la ramène à 27%. | |
| Échelle d’idéation suicidaire de Beck, 3 essais, 118 patients | Différence moyenne -4,30 (IC95% -8,01 à -0,59), p = 0,02, I² = 64%. Après retrait de Hochschild 2021 : -2,44, p = 0,08, I² = 0%, avec un intervalle qui traverse zéro dans le tableau GRADE, de -5,15 à +0,28. Certitude GRADE modérée, dégradée pour inconsistance. |
| LectureLe retrait d’un seul essai sur trois fait passer la valeur de p au-dessus du seuil conventionnel. On ne peut donc pas conclure à l’efficacité de la kétamine sur ce critère, et on ne peut pas davantage conclure qu’elle y est sans effet : un résultat qui ne survit pas à une analyse de sensibilité est un résultat indéterminé, pas un résultat négatif. La publication écrit pourtant que l’analyse de sensibilité n’a pas affecté l’effet global, ce que ses propres chiffres contredisent. Le corps du texte imprime en outre l’intervalle sous la forme -5,15 à -0,28, incompatible avec une valeur de p de 0,08 ; le tableau supplémentaire S3 imprime -5,15 à +0,28. | |
| Déréalisation, 3 essais, 236 patients | 44 cas sur 129 sous kétamine (34,1%) contre 7 sur 107 sous midazolam (6,5%). Rapport de cotes 11,71 (IC95% 4,62 à 29,64), p = 0,00001, I² = 0%. Différence absolue de 385 cas de plus pour 1000 (IC95% 179 à 609). Certitude GRADE élevée. |
| LectureSeul résultat de la revue classé en certitude élevée, et il concerne la tolérance et non l’efficacité. L’hétérogénéité est nulle et l’effectif est le plus important de toute la revue. C’est l’information la plus solide que ce travail apporte au clinicien, et elle se dit mieux en fréquences qu’en rapport de cotes : environ un patient sur trois sous kétamine, contre un sur quinze sous midazolam. | |
| Perturbations émotionnelles, 3 essais, 184 patients | 16 cas sur 93 sous kétamine (17,2%) contre 0 sur 91 sous midazolam. Rapport de cotes 12,30 (IC95% 2,20 à 68,74), p = 0,004, I² = 0%. Certitude GRADE modérée, dégradée pour imprécision. |
| LectureL’absence totale d’événement dans le bras midazolam rend le rapport de cotes très instable, ce que traduit un intervalle allant de 2,20 à 68,74. La direction est difficile à contester, l’ampleur ne se lit pas. La colonne des effets absolus du tableau GRADE affiche d’ailleurs zéro pour 1000, artefact du zéro au dénominateur des événements. | |
| Vertiges, 3 essais, 176 patients | Avant analyse de sensibilité : rapport de cotes 3,23 (IC95% 1,20 à 8,68), p = 0,02, I² = 57%. Après retrait de Tungpin 2023 : 1,97 (IC95% 0,95 à 4,08), p = 0,07. Taux retenus : 34 cas sur 99 sous kétamine (34,3%) contre 15 sur 77 sous midazolam (19,5%). Certitude GRADE modérée, dégradée pour inconsistance. |
| LectureL’estimation que le tableau GRADE retient n’atteint pas le seuil conventionnel et son intervalle traverse l’unité. La publication conclut néanmoins à une augmentation des vertiges sous kétamine, ce que cette estimation ne soutient pas. Le sens observé va bien dans ce sens, l’affirmation dépasse la précision disponible. | |
| Nausées et vomissements, 4 essais, 208 patients | Avant analyse de sensibilité : rapport de cotes 0,78 (IC95% 0,23 à 2,63), p = 0,69, I² = 59%. Après retrait de Murrough 2013 : 0,39 (IC95% 0,17 à 0,87), p = 0,02, I² = 0%. Taux retenus : 11 cas sur 105 sous kétamine (10,5%) contre 23 sur 103 sous midazolam (22,3%), soit 122 cas de moins pour 1000. Certitude GRADE modérée, dégradée pour inconsistance. |
| LectureLe sens est inverse de celui qu’annonce le résumé de la publication, qui range les nausées parmi les effets bien plus fréquents sous kétamine. Les résultats et le tableau GRADE donnent une fréquence plus basse sous kétamine. La contradiction est interne à la publication, et c’est le résumé qui est en défaut. Un lecteur qui s’arrêterait au résumé retiendrait l’inverse de ce que les données montrent. | |
Lecture critique
Domaine par domaine
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Choix du comparateur | Exigence méthodologique forte |
| ConstatRestreindre l’inclusion aux essais contre midazolam est le point fort du travail. Il faut en tirer la conséquence symétrique : le midazolam est un contrôle actif, non un placebo. Un écart en faveur de la kétamine ne signifie pas que le midazolam est inerte, et la revue ne prétend pas le mesurer. | |
| Validité interne des essais inclus | Risque de biais faible |
| ConstatAucun domaine problématique sur aucun des dix essais, selon l’outil Cochrane de risque de biais à cinq domaines. C’est le socle sur lequel repose la certitude modérée à élevée attribuée aux différents critères. Le jugement est cependant donné en bloc, sans détail par essai et par domaine dans le corps du texte. | |
| Assise numérique des estimations | Trois à quatre essais par critère |
| ConstatC’est la limite la plus sous-estimée du travail. Le corpus annoncé de dix essais ne se retrouve dans aucune estimation : chaque critère repose sur trois ou quatre essais et sur 84 à 236 patients. La discussion l’admet en écrivant que la base de preuves reste modeste et que plusieurs estimations reposent sur un petit nombre d’essais après analyse de sensibilité. Elle signale par ailleurs qu’un des essais inclus, un essai pilote hospitalier contre midazolam, a été interrompu prématurément et n’apporte donc qu’une précision limitée : c’est le plus petit du corpus, 13 patients au tableau supplémentaire. | |
| Cohérence entre essais | Étagée selon le critère |
| ConstatL’hétérogénéité passe de 0% sur le score MADRS total et sur la déréalisation à 63% sur l’item d’idéation suicidaire et 64% sur l’échelle de Beck. Autrement dit, les essais s’accordent sur la réduction globale des symptômes dépressifs et divergent sur l’idéation suicidaire elle-même, qui est pourtant le motif de la question. Il faut ajouter qu’un I² de 0% calculé sur trois essais ne démontre pas la concordance, il constate qu’on ne peut pas la mettre en défaut. | |
| Robustesse aux analyses de sensibilité | Deux critères ne tiennent pas |
| ConstatLa dépendance du résultat de l’échelle de Beck au maintien d’un essai unique est la limite la plus importante pour le clinicien, parce qu’elle porte sur l’échelle spécifiquement construite pour mesurer l’idéation suicidaire. Les vertiges connaissent le même sort après retrait de Tungpin 2023. | |
| Cohérence interne du rapport | Résumé en défaut sur les nausées |
| ConstatLe résumé contredit les résultats sur le sens de l’effet pour les nausées, et la section consacrée à l’échelle de Beck contredit ses propres chiffres. Le décompte des effectifs ne se recompose pas à partir du tableau supplémentaire. Ces défauts ne remettent pas en cause les estimations elles-mêmes, mais ils imposent de lire le corps du texte et le tableau GRADE plutôt que le résumé. | |
| Validité externe | Hôpital et consultation, suivi court |
| ConstatPopulation recrutée en unités d’hospitalisation psychiatrique, en consultation externe et en centres de recours, administration très majoritairement intraveineuse et surveillée, suivi allant au plus jusqu’à environ un mois. Rien ne se transpose à un cabinet de ville, et rien ne renseigne sur le moyen terme. La présence d’un essai par voie orale et d’un essai à doses variables introduit par ailleurs une hétérogénéité clinique dans un corpus décrit comme intraveineux à dose fixe. | |
| Adéquation entre revendication et preuve | Formulation un peu large |
| ConstatLa gradation GRADE est présentée honnêtement, critère par critère, et la discussion précise que ce travail se veut une synthèse propre à un comparateur et non la revendication d’un signal d’efficacité nouveau. La formulation d’une efficacité bien supérieure, retenue dans le résumé et la conclusion, demande cependant à être ramenée à ce que les chiffres portent : 1,23 point sur six pour l’idéation suicidaire, ramené à 0,86 après analyse de sensibilité, et un résultat de l’échelle de Beck qui ne résiste pas au retrait d’un essai. | |
| Indépendance | Aucun lien déclaré |
| ConstatNi financement ni lien d’intérêts déclarés, protocole public, historique de relecture par les pairs mis en ligne par l’éditeur. Sur la portée de la revue de publication, l’appréciation qui suit est celle de la rédaction et n’engage pas la source : il s’agit d’une revue généraliste correcte, sans être une revue de premier rang du champ. | |
Deux risques d’inférence restent ouverts. Le premier tient au biais de publication : le tableau GRADE le cote comme absent pour les sept critères, mais aucun graphique en entonnoir ni test statistique n’est rapporté, et avec trois à quatre essais par critère une telle recherche serait de toute façon dépourvue de puissance. Ce n’est donc pas une absence de signal, c’est une absence d’analyse. Le second tient à la nature des critères : les échelles d’idéation suicidaire sont des critères intermédiaires, pas des événements suicidaires. Une réduction de score, si franche soit-elle, ne se traduit pas mécaniquement en réduction du passage à l’acte, et aucun des chiffres présentés ici ne porte sur ce dernier.
Niveau de preuve
Sur quoi la confiance est élevée, sur quoi elle ne l’est pas
Le niveau de preuve attaché au design est le plus haut de l’échelle du Centre for Evidence-Based Medicine, le niveau 1a, puisqu’il s’agit d’une méta-analyse d’essais randomisés. Cette classification est celle de la rédaction, la publication ne l’emploie pas. Elle ne se confond pas avec la certitude de chaque résultat, et c’est tout l’intérêt d’une gradation GRADE appliquée critère par critère plutôt qu’en bloc.
La certitude est élevée sur un seul point, la survenue de déréalisation sous kétamine, sur trois essais et 236 patients. Elle est modérée sur le score MADRS total, dégradée pour imprécision, et modérée sur l’item d’idéation suicidaire de la MADRS comme sur l’échelle de Beck, dégradées toutes deux pour inconsistance. Ces dégradations n’ont pas le même sens : dans un cas le signal est cohérent mais l’effectif est très petit, 84 patients, dans l’autre les essais ne s’accordent pas. Sur l’échelle de Beck, la revue ne fournit pas un résultat sur lequel s’appuyer, puisqu’il ne survit pas au retrait d’un essai. Les quatre critères de sécurité sont cotés modérés, à l’exception de la déréalisation.
Ce qui est démontré, en s’en tenant à ce qui est mesuré : la déréalisation est bien plus fréquente sous kétamine que sous midazolam, environ un patient sur trois contre un sur quinze. Ce qui est suggéré, avec une base numérique étroite et une hétérogénéité qui invite à la prudence : un avantage de la kétamine sur les symptômes dépressifs mesurés par la MADRS totale, et un avantage d’amplitude modeste sur l’idéation suicidaire mesurée par l’item dédié. Ce qui relève de l’interprétation et non de la mesure : l’idée que cet avantage traduit un effet antisuicidaire spécifique plutôt qu’une conséquence de l’amélioration thymique globale. La revue ne distingue pas ces deux voies, et son propre texte reconnaît que la baisse des idées suicidaires a été observée en parallèle de la baisse de la sévérité dépressive.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« En unité de courte durée, ça va dans le sens de ce qu’on fait déjà avec la kétamine à 0,5 mg/kg dans la suicidalité aiguë, et surtout ça répond à l’objection qu’on nous sert à chaque fois, que ce serait juste de la sédation. Contre midazolam, il reste quelque chose. Après, quand on regarde de près, le chiffre sur la MADRS totale tient sur trois essais et 84 patients, et je ne dirais pas devant un interne que ça marche sur l’échelle de Beck, ça ne tient pas à l’analyse de sensibilité. L’information sur la déréalisation, en revanche, je la donne systématiquement avant, pas après. »
Traduction pour la pratique : l’argument du simple effet sédatif ne tient plus au même degré, mais l’ampleur de l’avantage sur l’idéation suicidaire elle-même reste modeste, le bénéfice mesuré porte d’abord sur la symptomatologie dépressive globale, et il repose sur des effectifs beaucoup plus petits que ne le laisse croire le chiffre de 649 participants. Le seul énoncé de certitude élevée que l’on peut reprendre tel quel devant un patient concerne la fréquence de la déréalisation.
Ce que vous pouvez en faire
À emporter en consultation ou en garde
Une réponse à une objection, pas un changement de protocole. Face au confrère qui explique que la kétamine ne fait que sédater, ces dix essais contre midazolam apportent un élément de réponse que les méta-analyses à comparateurs mélangés ne pouvaient pas donner. L’écart persiste quand le comparateur reproduit la sédation, l’anxiolyse et l’altération de conscience.
- Informer sur la déréalisation, avant l’administration. C’est le seul résultat de certitude élevée de la revue, sur 236 patients et sans hétérogénéité entre essais : environ 34% sous kétamine contre 6,5% sous midazolam. Un patient qui sait qu’une expérience de déréalisation est fréquente et transitoire la vit autrement que celui qui la découvre. Cette information relève du consentement éclairé, au même titre que la surveillance hémodynamique.
- Regarder l’effectif du critère, pas celui du corpus. Les 649 participants annoncés ne portent aucune estimation. Le chiffre de 6,23 points sur la MADRS totale repose sur trois essais et 84 patients ; la somme des effectifs des dix essais du tableau supplémentaire donne d’ailleurs 523 et non 649.
- Ne pas convertir une non significativité en preuve d’absence. Le résultat de l’échelle de Beck ne survit pas à l’analyse de sensibilité : cela veut dire indéterminé, pas inefficace. La symétrie vaut pour le comparateur : le midazolam est un contrôle actif, et rien ici ne permet de dire qu’il serait dépourvu d’effet propre sur ces patients.
- Savoir ce que le chiffre principal mesure. Les 6,23 points portent sur la MADRS totale, c’est-à-dire sur la dépression, pas sur le suicide. Sur l’item d’idéation suicidaire, l’écart est de 1,23 point sur six, ramené à 0,86 après analyse de sensibilité. Les échelles d’idéation restent des critères intermédiaires : aucun des résultats présentés ne porte sur le passage à l’acte.
- Ne pas se fier au résumé pour les effets indésirables. Le résumé annonce des nausées plus fréquentes sous kétamine, les résultats et le tableau GRADE donnent l’inverse, 10,5% contre 22,3%. Sur les vertiges, l’estimation retenue après analyse de sensibilité n’atteint pas le seuil conventionnel, contrairement à ce qu’affirme le texte.
- Borner l’extrapolation dans le temps et dans le lieu. Le suivi va au plus jusqu’à environ un mois, la majorité des essais s’arrêtant à quatorze jours ; la population est recrutée à l’hôpital et en consultation externe, l’administration est presque toujours intraveineuse et surveillée. Rien dans ce corpus ne renseigne sur la prévention des récidives ni sur une pratique ambulatoire de ville.
- Distinguer les deux régimes en France. La kétamine racémique et l’eskétamine intranasale ne relèvent pas du même cadre. L’emploi intraveineux de la kétamine racémique dans la suicidalité aiguë, quand il a lieu, se fait en milieu hospitalier et hors autorisation de mise sur le marché dans cette indication ; il n’est pas transposable à l’exercice libéral. Autorisation, commercialisation et remboursement sont trois questions distinctes, et l’usage hors autorisation n’est pas librement licite : il suppose notamment l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation. Au 1er septembre 2026, la kétamine racémique injectable n’a d’autorisation française que dans des indications anesthésiques et relève de la réglementation des stupéfiants depuis l’arrêté du 19 janvier 2017 : son emploi en psychiatrie est donc entièrement hors autorisation. L’eskétamine intranasale dispose depuis le 18 décembre 2019 d’une autorisation européenne dans la dépression caractérisée résistante et dans la réduction rapide des symptômes en situation d’urgence psychiatrique, avec une décision de prescription qui revient à un psychiatre, une auto-administration sous supervision directe et une surveillance jusqu’à stabilité clinique. En France elle est réservée à l’usage hospitalier, et l’avis de la commission de la transparence du 17 juillet 2024 n’a maintenu son remboursement qu’en association à un inhibiteur de la recapture de la sérotonine ou de la sérotonine et de la noradrénaline, chez l’adulte de moins de 65 ans.
- La conduite à tenir est détaillée dans l’arbre décisionnel de la crise suicidaire.
Questions fréquentes
Ce qu’on vous demandera
Pourquoi comparer à du midazolam plutôt qu’à un placebo ?
Parce qu’un soluté inerte ne reproduit rien de l’expérience subjective de la kétamine, ce qui fragilise l’aveugle et laisse entière la possibilité que l’effet observé soit un effet non spécifique de sédation. Le midazolam produit sédation, anxiolyse et altération de la conscience sans être un antidépresseur ni partager le mécanisme supposé de la kétamine : l’écart qui subsiste entre les deux bras est plus interprétable. C’est une exigence méthodologique supérieure à celle des méta-analyses qui mélangent les comparateurs, et cela explique aussi pourquoi les tailles d’effet rapportées ici sont plus sobres.
Pourquoi parler de 84 patients quand la revue en annonce 649 ?
Parce que 649 est l’effectif du corpus, pas celui des analyses. Le tableau GRADE de la publication indique, pour chaque critère, le nombre de participants et d’essais effectivement agrégés : 84 patients et trois essais pour le score MADRS total, 178 et quatre pour l’item d’idéation suicidaire, 118 et trois pour l’échelle de Beck, 236 et trois pour la déréalisation. Un même corpus peut alimenter des analyses très inégalement dotées, selon les critères que chaque essai a rapportés. Signalons au passage que la somme des effectifs des dix essais, telle qu’elle figure au tableau supplémentaire des caractéristiques, donne 523 et non 649.
Le résultat sur l’échelle de Beck est-il un résultat négatif ?
Non. La différence initiale de 4,30 points était significative au seuil conventionnel, et elle cesse de l’être quand on retire un essai sur les trois que compte l’analyse. Un résultat qui dépend du maintien d’une seule étude est un résultat instable, dont on ne peut ni se servir pour affirmer une efficacité ni se servir pour affirmer une absence d’efficacité. La bonne formulation en consultation est que ce critère n’est pas tranché par cette revue.
Comment un résultat significatif peut-il n’avoir qu’une certitude modérée ?
Ce sont deux questions différentes. La valeur de p et l’intervalle de confiance décrivent la précision de l’estimation dans les données disponibles ; la certitude GRADE décrit la confiance qu’on peut accorder à cette estimation compte tenu du risque de biais, de la cohérence entre essais, de la précision, du caractère direct des critères et du risque de biais de publication. Ici, le score MADRS total est dégradé pour imprécision, l’item d’idéation suicidaire et l’échelle de Beck pour inconsistance : deux motifs distincts, deux lectures distinctes.
La déréalisation doit-elle faire renoncer au traitement ?
Ce n’est pas ce que dit la revue, qui rapporte une fréquence et non une gravité ni une durée. Ce que le résultat impose, c’est l’information préalable : la déréalisation survient chez environ un patient sur trois sous kétamine contre un sur quinze sous midazolam, avec une cohérence parfaite entre les trois essais concernés et le seul niveau de certitude élevé du travail. La conduite à tenir devant un patient donné relève de l’évaluation clinique et des protocoles du service.
Cela vaut-il pour l’eskétamine intranasale ?
Rien dans ce corpus ne le permet. Les dix essais portent sur la kétamine administrée presque exclusivement par voie intraveineuse, et sous sa forme racémique dans les essais qui précisent la forme. Les deux produits diffèrent par la molécule, par la voie d’administration, par la pharmacocinétique et par leur cadre réglementaire respectif. Transposer les chiffres de l’un à l’autre serait une extrapolation, pas une lecture.
Bibliographie commentée
Sources
Étude source. Shah A, Sawaira FNU, Misbahuddin, Mohmand MS, Khan S, Bacha Z, Iftikhar H, Jamal A, Khattak F, Khalid AA, Syed A, Kamil KA. Comparative Efficacy and Safety of Ketamine Versus Midazolam for Suicidality: A GRADE-Assessed Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Brain and Behavior 2026;16(2):e71255. DOI 10.1002/brb3.71255. PMID 41656677. Reçu le 27 août 2025, révisé le 13 janvier 2026, accepté le 24 janvier 2026 ; une correction du 20 août 2026 a ajouté l’historique de relecture par les pairs. Protocole enregistré sur PROSPERO sous le numéro CRD420251110292 ; rapport conforme à PRISMA 2020 et au manuel Cochrane ; risque de biais évalué par l’outil Cochrane de risque de biais à cinq domaines ; certitude de la preuve évaluée par GRADE. Financement : les auteurs déclarent n’avoir rien à signaler. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts. Le document apporte une agrégation restreinte aux seuls essais menés contre comparateur actif, que les auteurs présentent comme plus conservatrice et sans doute plus pertinente cliniquement que les synthèses à comparateurs mélangés, tout en précisant explicitement qu’elle ne revendique pas de signal d’efficacité nouveau, et une gradation de la certitude qui varie d’un critère à l’autre plutôt que d’être appliquée uniformément à l’ensemble des résultats. Matériel supplémentaire consulté : définitions des échelles, diagramme de flux PRISMA, graphiques de risque de biais, tableaux des caractéristiques des essais et des patients, tableau GRADE de synthèse des résultats, forest plots avant et après analyse de sensibilité.
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