Publié le 25 septembre 2026
Antihypertenseurs détournés et symptômes négatifs de la schizophrénie : que dit la méta-analyse ?
L’essentiel
Cette revue systématique préenregistrée (PROSPERO CRD42022359199) regroupe 12 essais randomisés en double aveugle contre placebo, soit 436 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, qui ont testé en adjonction à un antipsychotique stable des antihypertenseurs détournés de leur usage : nitroprussiate de sodium, diurétiques (diazoxide, bumétanide, spironolactone), telmisartan et clonidine. Sur la PANSS négative, la différence moyenne standardisée est de -0,37 (IC à 95 % de -0,59 à -0,15), avec une hétérogénéité modérée (I² de 43,8 %) ; l’effet reste significatif après correction de Holm (p ajusté de 0,003). L’intervalle de prédiction, lui, va de -0,82 à 0,09 : dans une nouvelle étude, l’effet réel pourrait être nul. L’effet est plus marqué dans le sous-groupe nitroprussiate, administré en perfusion intraveineuse de 4 heures (-0,67), qui n’est plus significatif après correction de multiplicité. La certitude GRADE est modérée pour la PANSS et faible pour les événements indésirables. Les auteurs qualifient eux-mêmes ces résultats de préliminaires. Piste préliminaire, sans conséquence de prescription.
Le contexte
Les symptômes négatifs de la schizophrénie, apathie, retrait social, pauvreté de la parole, pèsent lourd sur le fonctionnement et restent mal couverts par les antipsychotiques. D’où l’intérêt pour le repositionnement de médicaments déjà commercialisés pour d’autres indications.
Cette méta-analyse pose une question simple : les antihypertenseurs, ajoutés à un antipsychotique stable, réduisent-ils ces symptômes ? Le titre parle des antihypertenseurs en bloc. Le texte qui suit montre que les données ne permettent pas d’établir un effet de classe.
Le mécanisme
Les quatre catégories réunies relèvent de mécanismes distincts. Le nitroprussiate est un donneur de monoxyde d’azote, le telmisartan est un antagoniste des récepteurs AT1 doté aussi d’une activité agoniste PPAR-γ, la clonidine un agoniste des récepteurs α2-adrénergiques. Parmi les diurétiques, le bumétanide inhibe le cotransporteur NKCC1, la spironolactone aurait une action sur la voie NRG1-ERBB4 et le diazoxide est un ouvreur de canaux potassiques. Les auteurs avancent l’hypothèse d’une amélioration de la perfusion cérébrale commune à plusieurs classes, qu’ils qualifient de spéculative : aucun essai inclus n’a exploré ces voies. La revue a mesuré un effet clinique sur des échelles, pas un mécanisme.
L’étude en un coup d’œil
| Élément | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, sous antipsychotique stable (les symptômes négatifs ne figuraient pas parmi les critères d’inclusion) | |
| Intervention | |
| Antihypertenseurs détournés, en adjonction : nitroprussiate de sodium par voie intraveineuse (6 essais), diurétiques (4 : diazoxide, bumétanide ou spironolactone), telmisartan (1), clonidine (1) | |
| Comparateur | |
| Placebo, en double aveugle | |
| Critères de jugement | |
| PANSS négative (critère principal), PANSS positive, générale et totale ; taux d’événements indésirables ; en exploratoire, constantes vitales sous nitroprussiate | |
| Design | |
| Revue systématique et méta-analyse d’essais randomisés, protocole enregistré dans PROSPERO (CRD42022359199) ; PubMed, Web of Science et Scopus, essais en anglais publiés depuis 2000, dernière recherche le 31 mars 2025 ; 12 essais (13 comparaisons), 436 participants ; suivi moyen pondéré de 8,1 semaines | |
Le contrôle de qualité
| Élément | Jugement |
|---|---|
| Enregistrement du protocole | Préenregistré |
| ConstatProtocole déposé dans PROSPERO. | |
| Risque de biais des essais | Réserves |
| ConstatÉvalué avec RoB 2 par deux relecteurs ; 5 essais sur 12 à faible risque, 6 avec réserves, 1 à risque élevé. Recherche limitée aux publications en anglais depuis 2000, ce que les auteurs reconnaissent comme source possible de biais. | |
| Certitude des preuves | GRADE explicite |
| ConstatModérée pour la PANSS (un niveau retiré pour le risque de biais), faible pour les événements indésirables (un niveau pour le risque de biais, un pour l’imprécision). | |
| Biais de publication | Testé, sauf PANSS totale |
| ConstatTest d’Egger et graphiques en entonnoir pour les sous-échelles ; test impossible pour la PANSS totale (trop peu d’études). Aucun biais de publication détecté, avec de légères asymétries visuelles pour les échelles négative et générale ; les auteurs notent que la puissance du test est limitée. | |
| Multiplicité et robustesse | Rigoureux |
| ConstatIntervalles de prédiction, correction de Holm entre domaines de la PANSS, analyses en excluant un essai à la fois, analyse restreinte aux essais à faible risque de biais, gestion des essais en croisement et multibras. | |
| Financement et liens d’intérêts | Aucun conflit déclaré |
| ConstatSubvention publique citée (FEDER/Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Agencia Estatal de Investigación, PID2023-147425OB-I00) ; aucune autre source de financement n’est mentionnée. Déclaration des auteurs : aucun conflit d’intérêts. | |
Les résultats
| Élément | Valeur |
|---|---|
| PANSS négative | -0,37 |
| ConstatIC à 95 % de -0,59 à -0,15 ; I² de 43,8 % ; intervalle de prédiction de -0,82 à 0,09 ; p ajusté (Holm) de 0,003. | |
| PANSS positive, générale, totale | -0,29 ; -0,28 ; -0,44 |
| ConstatEstimations poolées sur les trois autres domaines de l’échelle (11, 10 et 8 essais) ; elles restent significatives après Holm (p ajustés de 0,014, 0,013 et 0,001). Les auteurs qualifient l’effet positif de marginal. | |
| Sous-groupe nitroprussiate | -0,67 |
| ConstatIC à 95 % de -1,26 à -0,07 ; I² de 62,2 %. Plus aucun résultat du sous-groupe ne reste significatif après correction de Holm. L’essai de Hallak (10 patients par bras) montre un effet nettement plus grand que les autres (-2,61) ; un recalcul PEB à partir de la figure 7a, non publié par les auteurs, donne environ -0,38 sans cet essai. | |
| Sous-groupe diurétiques | -0,26 |
| ConstatNon significatif (IC à 95 % de -0,64 à 0,11). Sur la PANSS totale, -0,38 en valeur nominale (p = 0,027), non retenu après Holm (p = 0,107). Les auteurs jugent que certains diurétiques pourraient mériter des études. | |
| Telmisartan et clonidine | -0,19 ; -0,24 |
| ConstatPANSS négative, un essai pour chacun (IC à 95 % de -0,79 à 0,41 et de -0,94 à 0,45). Pas d’estimation poolée : exclus des analyses en sous-groupes. | |
| Essais à faible risque de biais | -0,77 |
| ConstatPANSS négative dans l’analyse restreinte aux essais à faible risque de biais : IC à 95 % de -1,49 à -0,04 ; I² de 70,9 %. L’effet reste en faveur du traitement sur tous les domaines de la PANSS ; cette analyse est présentée en figure supplémentaire, non consultée. | |
| Événements indésirables globaux | IRR 0,82 |
| ConstatNon significatif (p = 0,277) ; l’IC à 95 % est rapporté de 0,56 à 1,20 dans la figure et le tableau GRADE, de 0,57 à 1,18 dans le texte. Sous nitroprussiate, IRR de 0,58 (0,41 à 0,82), p ajusté de 0,006, décrit comme robuste par les auteurs, avec une réserve : l’exposition est supposée égale entre une perfusion unique et des traitements de plusieurs semaines. L’essai sur le telmisartan rapporte plus d’événements indésirables sous traitement (IRR de 2,25, IC de 1,10 à 4,62). | |
| Constantes vitales sous nitroprussiate | Sans différence |
| ConstatPression systolique, diastolique et fréquence cardiaque sans différence fiable entre groupes (5 essais), avec une hétérogénéité élevée (I² de 93,6 %, 93,6 % et 73,0 %) ; analyse exploratoire. | |
Lecture critique
| Élément | Jugement |
|---|---|
| Méthodologie de la revue | Solide, avec limites |
| ConstatPréenregistrement, RoB 2, GRADE explicite, intervalles de prédiction, correction de Holm, analyses en excluant un essai à la fois, gestion des essais en croisement et multibras. Limites déclarées : moyennes et écarts types estimés à partir de médianes et d’étendues pour certains essais, corrélation de 0,5 supposée pour les scores de variation, données extraites de graphiques, hypothèse d’exposition égale pour les IRR, deux essais exclus pour problème de présentation des données. | |
| Agrégation de mécanismes | Réserve majeure |
| ConstatNitroprussiate, diurétiques (trois molécules aux mécanismes distincts), telmisartan et clonidine sont réunis sous l’étiquette d’antihypertenseurs. Les auteurs reconnaissent l’hétérogénéité des classes et concluent que certains antihypertenseurs, surtout le nitroprussiate, pourraient avoir un bénéfice. Un effet de classe n’est pas démontré. | |
| Intervalle de prédiction | Réserve majeure |
| ConstatL’IC à 95 % exclut zéro, mais l’intervalle de prédiction de -0,82 à 0,09 le franchit : dans une nouvelle étude, l’effet vrai pourrait être nul. Les auteurs rapportent cet intervalle sans le commenter dans le texte. Pour les domaines général et total, l’intervalle de prédiction ne contient pas zéro (-0,51 à -0,05 et -0,70 à -0,17). | |
| Signal et multiplicité | À nuancer |
| ConstatL’effet est plus marqué avec le nitroprussiate, dont le sous-groupe n’est plus significatif après Holm et dont l’estimation dépend en partie d’un essai de 20 patients au total. Les effets globaux sur les quatre domaines de la PANSS restent significatifs après Holm. Le nitroprussiate est administré en perfusion intraveineuse de 4 heures ; sa place en pratique courante n’a pas été étudiée. | |
| Petits effectifs | À nuancer |
| Constat436 patients au total, répartis en quatre catégories et six molécules, avec un suivi court (moyenne pondérée de 8,1 semaines). Les sous-groupes reposent sur 5 à 6 comparaisons : les effectifs par molécule sont limités, comme le reconnaissent les auteurs. | |
Niveau de preuve
Le niveau de preuve est celui d’une méta-analyse d’essais randomisés, conduite avec une méthode rigoureuse sur plusieurs points (préenregistrement, RoB 2, GRADE, correction de multiplicité). La confiance est élevée sur la qualité de la synthèse ; le financement est public et aucun conflit d’intérêts n’est déclaré.
Elle est nettement plus réservée sur ce que la synthèse permet de conclure : la réunion de mécanismes distincts, l’intervalle de prédiction de la PANSS négative qui franchit zéro, un effet du sous-groupe nitroprussiate qui ne résiste pas à la correction de multiplicité, et un effectif total modeste. Un résultat moyen agrégé n’est pas un effet démontré.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Un antihypertenseur contre les symptômes négatifs ? L’effet est surtout marqué avec le nitroprussiate en perfusion, et il n’est plus significatif dans ce sous-groupe quand on corrige la multiplicité. Signal intéressant, preuve préliminaire, rien à prescrire. »
Traduction pour la pratique : on peut suivre cette piste avec intérêt, on ne l’applique pas, et on explique à un patient ou à un confrère qu’un chiffre moyen élégant n’est pas un traitement.
Ce que vous pouvez en faire
- Ce que vous pouvez comprendre : un effet moyen de -0,37 sur la PANSS négative, obtenu en additionnant des molécules très différentes, ne dit pas laquelle agit ni si l’une d’elles agit.
- Ce que vous pouvez répondre à un patient ou à un proche : cette piste de recherche existe, elle est préliminaire, et aucun antihypertenseur n’a de place établie dans le traitement des symptômes négatifs.
- Ce que vous pouvez surveiller : les essais en cours ou à venir portant sur une molécule précise, avec un effectif suffisant, plutôt que sur une classe supposée.
- Ce que vous pouvez enseigner : la différence entre l’intervalle de confiance, qui situe l’effet moyen, et l’intervalle de prédiction, qui dit ce qu’on peut attendre d’une nouvelle étude.
- Cadre d’exercice : l’usage d’un médicament hors autorisation de mise sur le marché est encadré en France par l’article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, qui le subordonne à l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation.
- La surveillance pratique est outillée par le simulateur de suivi cardio-métabolique.
Questions fréquentes
Les antihypertenseurs améliorent-ils les symptômes négatifs de la schizophrénie ?
Pas de façon démontrée. La méta-analyse retrouve une amélioration moyenne modeste de la PANSS négative, mais elle repose sur des molécules très différentes, avec un effet plus marqué pour une perfusion intraveineuse de nitroprussiate, et l’intervalle de prédiction franchit zéro. Les effets globaux restent significatifs après correction de multiplicité ; les auteurs concluent que les résultats sont préliminaires.
Pourquoi l’intervalle de prédiction change-t-il la lecture ?
L’intervalle de confiance situe l’effet moyen des études incluses. L’intervalle de prédiction dit dans quelle plage se situerait l’effet d’une nouvelle étude. Ici, sur la PANSS négative, le premier exclut zéro, le second l’inclut : l’incertitude sur un effet reproductible est réelle.
Le nitroprussiate de sodium peut-il servir en pratique ?
Aucune place établie. Dans les essais, il est administré à 0,5 µg/kg/min pendant 4 heures par voie intraveineuse, en perfusion unique ou répétée, chez des patients hospitalisés ou ambulatoires ; cette modalité n’a pas été évaluée en pratique courante. Son effet dans le sous-groupe où l’effet est le plus marqué n’est de plus pas significatif après correction de multiplicité.
Spironolactone, telmisartan et clonidine ont-ils une place ?
Aucune place établie. Le telmisartan et la clonidine ne sont représentés que par un essai chacun, et les diurétiques ont un effet non significatif sur la PANSS négative dans la revue ; leur signal sur la PANSS totale ne survit pas à la correction de multiplicité.
Faut-il parler d’un effet de classe ?
Non. Les molécules réunies ont des mécanismes distincts, l’hypothèse d’un mécanisme commun (perfusion cérébrale) reste spéculative selon les auteurs, et la revue n’autorise pas à parler d’effet de classe.
Bibliographie commentée
Étude source. Carnaval T, Bui M, Villoria J, Rodríguez D, Menchon JM, Ciruela F, Videla S. Repurposed antihypertensive drugs for negative symptoms in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 2025, 79(12) : 784-800. DOI : https://doi.org/10.1111/pcn.13892. PMID : 40923586. Revue systématique préenregistrée, 12 essais, 436 participants. Financement : subvention FEDER/Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, Agencia Estatal de Investigación (PID2023-147425OB-I00). Liens d’intérêts : « The authors have no competing interests to disclose. » Aucun matériel supplémentaire n’accompagnait le document consulté : les figures et les tableaux supplémentaires de cette publication n’ont pas été consultés, et aucune donnée qui n’y figure que là n’est reprise ici.
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