Donépézil : que répondre à une famille qui demande pourquoi le traitement n’est plus remboursé ?

Le contexte

Une revue de 2018, et ce que cela veut dire exactement

Disons-le d’emblée : cette revue a huit ans, et sa fenêtre documentaire en a plus de neuf. Sa recherche s’est arrêtée le 20 mai 2017, elle a été publiée le 18 juin 2018, et aucune version ultérieure n’a été mise en ligne à la date de rédaction. Cochrane fonctionne ainsi : une revue est à jour à la date de sa recherche, pas à la date où on la lit. Concrètement, tout ce qui a été publié sur le donépézil depuis mai 2017 est hors du champ des chiffres cités ici, et le lecteur doit en tenir compte avant de les reprendre.

Une revue Cochrane non mise à jour n’est pas une revue fausse. Sa méthode reste valide et ses calculs restent justes. Son corpus, lui, est figé : ce qui a pu paraître après mai 2017 n’y est pas. Nous n’avons pas conduit de recherche actualisée pour cette analyse, et nous ne prétendons donc pas que rien n’est paru depuis. Nous disons que le donépézil est une molécule autorisée en France depuis 1997, dont le développement commercial est achevé, et que la probabilité qu’un grand essai contre placebo soit venu bouleverser ce tableau est faible sans être nulle. C’est une appréciation, pas une donnée.

Le point qui fait la différence en consultation

Un proche arrive avec une question simple et légitime : pourquoi ce médicament n’est-il plus pris en charge, alors qu’il existe toujours en pharmacie ? Deux notions se confondent alors, même chez des proches bien informés, et la confusion nourrit un sentiment d’abandon. Une autorisation de mise sur le marché atteste que le rapport bénéfice risque est jugé favorable pour une indication donnée. Un remboursement est une décision distincte, qui répond à une question différente : ce bénéfice justifie-t-il une prise en charge par la solidarité nationale ? Le donépézil est le cas d’école de la dissociation entre les deux.

Le statut français, vérifié pièce par pièce

Trois conséquences pratiques découlent de ce tableau. Le médicament peut être prescrit et délivré : rien n’a été retiré du marché, et les recommandations françaises continuent d’en parler. Il est à la charge du patient, à un prix libre, ce qui doit être annoncé avant la première délivrance et non découvert au comptoir. Et le psychiatre figure parmi les prescripteurs habilités à la primo-prescription annuelle, aux côtés du neurologue, du gériatre et du médecin généraliste titulaire de la capacité de gérontologie, ce qui rend la question directement nôtre et pas seulement neurologique ou gériatrique.

Une dernière précision sur ce que la décision française n’est pas. Un service médical rendu insuffisant est une catégorie réglementaire française, construite sur la gravité de l’affection, l’efficacité, la tolérance, la place dans la stratégie thérapeutique et l’intérêt de santé publique. C’est une catégorie de droit, pas un résultat d’essai. La revue Cochrane analysée ici n’a jamais eu pour objet de dire si un remboursement se justifiait, et elle ne le dit pas.

L’étude en un coup d’œil

Le contrôle de qualité

Les résultats

Sauf mention contraire, tous les résultats ci-dessous comparent le donépézil 10 mg/j au placebo à 24 ou 26 semaines, et presque tous sont assortis d’une certitude GRADE modérée.

La question de la dose

Un point de méthode, d’abord, parce qu’il est souvent escamoté. Le tableau des résultats chiffrés ci-dessus, avec sa gradation GRADE, porte sur la comparaison du donépézil 10 mg/j contre placebo. La question de la dose n’est pas traitée par une seconde comparaison du 5 mg/j contre placebo assortie du même niveau de gradation, mais par des comparaisons directes entre doses, portant sur peu d’études et rapportées sans estimation chiffrée dans le résumé de la revue. Les affirmations sur la dose sont donc d’un rang de preuve inférieur à celles sur l’efficacité contre placebo, et il faut les lire comme telles.

Trois études ont comparé 10 mg/j à 5 mg/j sur 26 semaines. La dose de 5 mg était associée à une cognition légèrement moins bonne sur l’ADAS-Cog, mais pas sur le MMSE ni sur la SIB, à une qualité de vie légèrement meilleure, et à moins d’effets indésirables et d’arrêts de traitement. Deux études ont comparé 10 mg/j à 23 mg/j : aucune différence sur les critères d’efficacité, et moins d’effets indésirables et d’arrêts sous 10 mg/j. Résumer cela par « 10 mg fait mieux que 5 mg » est un raccourci abusif : l’écart n’apparaît que sur une échelle cognitive sur trois, et il se paie sur la tolérance comme sur la qualité de vie. Ce que ces données permettent de dire est plus modeste : monter au dessus de 10 mg/j n’a pas de justification tirée de ces essais, et le choix entre 5 et 10 mg/j est un arbitrage entre un gain cognitif incertain et une tolérance moins bonne.

Ce que 2,67 points veulent dire, et ce qu’ils ne veulent pas dire

Trois précisions, dans l’ordre de leur utilité clinique.

D’abord l’ordre de grandeur. L’ADAS-Cog compte 70 points, le MMSE 30, la SIB 100. Les différences observées représentent respectivement environ 3,8 %, 3,5 % et 5,9 % de l’étendue de chaque échelle. Ce calcul est une simple division, il ne dit rien de la perception du patient, mais il fixe un cadre : on ne parle pas d’un changement de trajectoire.

Vient ensuite la question des seuils, et c’est là qu’il faut être précis, parce que des valeurs précises circulent sans source identifiable. La revue Cochrane, elle, ne définit aucun seuil de pertinence clinique pour l’ADAS-Cog : elle rapporte des différences moyennes, pas des franchissements de seuil. Il existe bien une estimation publiée, celle de Schrag et Schott en 2012, obtenue par méthode d’ancrage chez 181 patients au stade léger de la cohorte ADNI : les patients dont le clinicien jugeait l’aggravation cliniquement significative avaient perdu en moyenne 3,1 à 3,8 points d’ADAS-Cog, et les approches par distribution donnaient des valeurs voisines, 3,2 points pour une demi écart-type et 3,7 pour l’erreur type de mesure. Les auteurs en concluaient qu’une aggravation de 3 points pouvait constituer un changement minimal cliniquement pertinent dans les essais au stade précoce.

Trois réserves interdisent d’appliquer ce chiffre tel quel au résultat de la revue. Il a été construit sur l’aggravation, pas sur l’amélioration, et les auteurs signalent eux-mêmes que le versant amélioration reste à documenter. Il vaut pour la maladie légère, alors que la revue mélange les stades. Et il s’agit d’une estimation isolée, présentée comme telle, non d’un seuil validé et consensuel. Il n’existe donc pas, à ce jour, de seuil de pertinence clinique de l’ADAS-Cog opposable. En son absence, la comparaison honnête reste celle de l’amplitude à l’étendue de l’échelle, avec l’aveu que la traduction en vécu n’est pas établie. On notera seulement que 2,67 points se situent en dessous de la seule valeur de référence publiée que nous ayons pu retracer.

Reste la nature même de la mesure. Une différence de moyennes entre deux groupes ne décrit aucun patient en particulier. Elle est compatible avec une situation où quelques patients tirent un bénéfice net et où la majorité n’en tire aucun, tout comme avec une situation où tout le monde gagne un peu. Les données de groupe ne permettent pas de trancher entre ces deux mondes, et c’est précisément ce que l’on aimerait savoir avant de prescrire.

Lecture critique

Il vaut la peine de séparer explicitement les trois registres. Ce qui est démontré, avec une certitude modérée : sur six mois, le donépézil produit un petit bénéfice sur la cognition, sur les activités de la vie quotidienne et sur l’impression globale du clinicien, et il augmente les effets indésirables et les arrêts de traitement. Ce qui n’est pas démontré : un effet sur les troubles du comportement, un effet sur la qualité de vie, un bénéfice au delà d’un an. Sur ces trois points, il faut lire « non démontré » et non « démontré absent », la nuance n’est pas de style. Il faut ajouter l’absence de différence mise en évidence sur la consommation totale de ressources de santé, qui relève du même registre et ne vaut pas démonstration d’équivalence économique. Ce qui est suggéré, sur des comparaisons entre doses portant sur deux ou trois études et sans gradation propre : que 23 mg/j n’apporte rien de plus que 10 mg/j, que la tolérance se dégrade quand la dose monte, et que le 5 mg/j fait un peu moins bien sur une seule des trois échelles cognitives tout en faisant un peu mieux sur la qualité de vie. Ce qui relève de l’opinion, la nôtre comprise : savoir si un écart de cette taille justifie ou non une prise en charge collective, et savoir ce qu’un clinicien fait d’un petit bénéfice quand il n’a rien d’autre à proposer.

Niveau de preuve

Appréciation PEB : confiance modérée sur l’existence d’un petit bénéfice cognitif et fonctionnel à six mois, confiance modérée sur l’augmentation des effets indésirables et des arrêts de traitement, aucune conclusion possible sur le comportement, la qualité de vie et le devenir au delà d’un an. Ce qui abaisse le score scientifique ne tient pas à la conduite de la revue, qui est rigoureuse et honnête sur ses limites, mais à trois éléments : l’extraction des données par un seul auteur, la brièveté quasi générale des essais inclus et le poids du financement industriel dans le corpus primaire. Le score éditorial tient à l’utilité immédiate du dossier en consultation, tempérée par le fait que le message scientifique lui même n’est pas nouveau.

Questions fréquentes

Bibliographie commentée

Birks JS, Harvey RJ (2018). Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 6(6), CD001190. DOI 10.1002/14651858.CD001190.pub3 · PMID 29923184. Étude source analysée ici. Mise à jour d’une revue publiée pour la première fois en 1998, recherche documentaire arrêtée au 20 mai 2017. Sur les 30 essais inclus, 17 étaient financés ou promus par l’industrie, 4 indépendants, 9 sans information sur la source de financement. Les auteurs indiquent avoir contacté le Donepezil Study Group et la firme Eisai Inc. dans le cadre de leur recherche, pratique usuelle de recueil de données non publiées. La déclaration de liens d’intérêts indique « none known » pour les deux auteurs. Texte intégral en accès libre, PMCID PMC6513124 ; la version complète de la revue a été consultée pour cette analyse, y compris le tableau de synthèse des résultats et sa gradation GRADE.
Schrag A, Schott JM (2012). What is the clinically relevant change on the ADAS-Cog ? Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 83(2), 171-173. DOI 10.1136/jnnp-2011-300881 · PMID 22019547. Seule estimation d’un changement minimal cliniquement pertinent sur l’ADAS-Cog que nous ayons pu retracer jusqu’à une source primaire. Méthode d’ancrage sur 181 patients au stade léger de la cohorte ADNI, score initial moyen 18,5 ; aggravation moyenne de 3,1 à 3,8 points chez les patients jugés cliniquement aggravés, valeurs concordantes par approche de distribution (3,2 points pour une demi écart-type, 3,7 pour l’erreur type de mesure). Les auteurs proposent 3 points d’aggravation comme repère pour les essais au stade précoce, et signalent que le versant amélioration reste à établir. Ce n’est pas un seuil validé et consensuel, et il ne s’applique ni à l’amélioration ni aux stades avancés.
Haute Autorité de santé. Guide du parcours de soins des patients présentant un trouble neurocognitif associé à la maladie d’Alzheimer ou à une maladie apparentée, mai 2018. has-sante.fr. Source de la mention selon laquelle les recommandations françaises citent toujours ces molécules : le guide rappelle l’avis de 2016 sur le service médical rendu insuffisant puis précise que « conservant une AMM, ces médicaments peuvent être prescrits ».
Haute Autorité de santé. ARICEPT (donépézil), inhibiteur de l’acétylcholinestérase, avis de la Commission de la transparence du 19 octobre 2016. has-sante.fr. Conclusion : « le service médical rendu par les spécialités ARICEPT est insuffisant pour justifier leur prise en charge par la solidarité nationale ». Avis réglementaire français, appuyé sur un ensemble de critères qui dépasse la seule taille d’effet.
Arrêté du 29 mai 2018 portant radiation de spécialités pharmaceutiques de la liste mentionnée au premier alinéa de l’article L. 162-17 du code de la sécurité sociale. Journal officiel n° 0124 du 1er juin 2018. legifrance.gouv.fr. Article 1er : les spécialités mentionnées en annexe « sont radiées à compter du 1er août 2018 de la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux ». L’annexe comprend les spécialités à base de donépézil, de rivastigmine, de galantamine et de mémantine.
Arrêté du 29 mai 2018 portant radiation de spécialités pharmaceutiques de la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités publiques prévue à l’article L. 5123-2 du code de la santé publique. Journal officiel n° 0124 du 1er juin 2018. legifrance.gouv.fr. Texte jumeau du précédent, même date d’effet, qui explique que la présentation ne soit pas non plus agréée aux collectivités.
Base de données publique des médicaments. ARICEPT 10 mg, comprimé pelliculé, fiche produit et notice. base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr. Autorisation de mise sur le marché du 03/09/1997, statut valide, spécialité commercialisée, liste I, médicament soumis à une surveillance particulière pendant le traitement, prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux titulaires du diplôme d’études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie, mention « prix libre, médicament non remboursable », présentation non agréée aux collectivités. Source officielle du statut réglementaire cité dans cet article, consultée le 10 août 2026.
Herr M, Ankri J, Diard C, Hiance-Delahaye A (2021). Removal of drugs for Alzheimer’s disease from the list of reimbursable drugs in France: analysis of change in drug use, disease management and cognition using the National Alzheimer Data Bank (BNA). Drugs & Aging, 38(1), 63-74. DOI 10.1007/s40266-020-00817-3 · PMID 33410119. Source des données de terrain citées dans l’encadré de pratique : 19 380 patients de la Banque nationale Alzheimer, 62,5 % de femmes, âge moyen 81 ans, 19,5 % d’arrêt du traitement après la fin du remboursement, avec un recours accru aux psychotropes et aux interventions non médicamenteuses et sans différence significative des scores de MMSE l’année suivante. Étude observationnelle avant après, sans groupe témoin, restreinte aux patients suivis en centre mémoire, donc non représentative de l’ensemble des personnes concernées. Elle décrit une évolution, elle n’établit pas de lien de cause à effet.

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