Publié le 9 août 2026, mis à jour le 15 septembre 2026
Mirtazapine et méthamphétamine : que vaut le premier essai de phase 3 de cette molécule ?
JAMA Psychiatry · 2026 ; 83(6) : 581-589 · McKetin et al.
DOI 10.1001/jamapsychiatry.2026.0159
PMID 41920558
Scientifique 84
Éditorial 88
L’essentiel
À la date de publication de cet essai, en 2026, aucun médicament ne dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans le trouble de l’usage de méthamphétamine. L’essai Tina, conduit entre le 16 novembre 2022 et le 1er mai 2025 dans six centres ambulatoires d’addictologie australiens, est le premier essai de phase 3 de la mirtazapine dans cette indication. Sur 344 participants randomisés, 339 ont reçu le traitement, 172 sous mirtazapine 30 mg par jour pendant douze semaines et 167 sous placebo équivalent. L’âge moyen était de 42,0 ans (écart type 8,6), 126 participants (37,2 %) étaient des femmes, et la consommation médiane à l’inclusion atteignait 24 jours sur les 28 précédents (intervalle interquartile : 17 à 28). Le critère principal, la variation du nombre de jours de consommation déclarés sur 28 jours entre l’inclusion et la semaine 12, est atteint : la réduction moyenne est de 7,0 jours sous mirtazapine contre 4,8 jours sous placebo, soit une différence moyenne de 2,2 jours (IC 95 % : −4,2 à −0,2 ; P = .02). Aucun critère secondaire n’est significatif, y compris la seule mesure biologique de l’essai, la proportion d’échantillons de fluide oral négatifs. Côté tolérance, la somnolence concerne 47 % des patients sous mirtazapine contre 33 % sous placebo, la prise de poids 10 % contre 3 %, et 40 participants (23 %) ont arrêté la mirtazapine pour effet indésirable contre 25 (15 %) sous placebo. Les auteurs concluent que la mirtazapine, délivrée en pratique courante, réduit l’usage de méthamphétamine, sans signal de sécurité inattendu.
Le contexte
Trois éléments doivent être posés avant de lire les chiffres, parce qu’ils déterminent ce que cet essai démontre réellement.
Premier point : ce n’est ni le premier essai positif, ni le premier essai de phase 3 conduit dans ce trouble. C’est le premier essai de phase 3 de la mirtazapine. La distinction n’est pas cosmétique. Deux essais randomisés contrôlés de phase 2 avaient déjà rapporté une réduction de l’usage sous mirtazapine 30 mg par jour : Colfax et collaborateurs en 2011 (60 participants, risque relatif d’un test urinaire positif de 0,57 ; IC 95 % : 0,35 à 0,93 ; P = .02) et Coffin et collaborateurs en 2020 (120 participants, risque relatif de 0,67 à la semaine 12 ; IC 95 % : 0,51 à 0,87). Et un autre essai de phase 3 a précédé Tina dans cette indication : ADAPT-2 (protocole NIDA CTN-0068, NCT03078075), qui a inclus 403 participants et testé l’association naltrexone injectable à libération prolongée et bupropion, avec un critère principal biologique, au moins trois échantillons urinaires négatifs sur quatre en fin de phase, et qui a été publié positif dans le New England Journal of Medicine en 2021 : réponse pondérée de 13,6 % sous traitement actif contre 2,5 % sous placebo. La revendication d’antériorité du protocole de Tina est plus étroite que cela, et elle doit être citée avec sa restriction : Tina est « le premier essai randomisé contrôlé contre placebo de phase 3 à examiner l’efficacité et la sécurité de la mirtazapine comme traitement pharmacologique ambulatoire du trouble de l’usage de méthamphétamine » (traduit de l’anglais). Écrire qu’aucun médicament n’avait jamais démontré d’efficacité dans ce trouble serait donc inexact. Ce qui est exact, et que le résumé publié affirme, c’est qu’aucun médicament n’y dispose d’une autorisation.
Deuxième point : les deux essais antérieurs de la mirtazapine ne portaient pas sur la même population, et ni l’une ni l’autre n’est une file active ordinaire. Colfax 2011 a recruté des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes ; Coffin 2020 des hommes cisgenres et des femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes. Les uns et les autres ont été recrutés à San Francisco, avec une problématique de réduction du risque VIH au premier plan. Les schémas posologiques différaient aussi : Colfax 2011 a donné 30 mg d’emblée, sans titration, quand Coffin 2020 a prévu une semaine à 15 mg avant le passage à 30 mg jusqu’à la semaine 24. Tina retient un schéma sans titration, ce qui pèse directement sur la lecture de sa tolérance. Une méta-analyse de 2022 a agrégé ces deux essais : réduction faible et probable de l’usage à douze semaines, avec un risque relatif de 0,81 dont l’intervalle de confiance à 95 % (0,63 à 1,03) franchissait la valeur nulle, sur 133 participants, en certitude modérée. Ce 0,81 ne se compare pas terme à terme aux 0,57 et 0,67 des essais individuels : la méta-analyse agrège un risque d’usage à douze semaines portant sur 133 des 180 participants des deux essais, quand chaque essai a rapporté le risque d’un test urinaire positif selon sa propre convention d’analyse. L’écart entre ces trois valeurs n’est donc pas une incohérence arithmétique. L’apport de Tina n’est pas la direction de l’effet, déjà suggérée, mais son évaluation à une échelle plus large, dans une population ambulatoire ordinaire dont 37 % de femmes, et en conditions de pratique courante.
Troisième point : la question française ne se pose pas dans les mêmes termes que la question australienne. Elle mérite d’être traitée séparément, plus bas, parce que les chiffres qui circulent sur ce sujet sont pour la plupart invérifiables.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes présentant un trouble de l’usage de méthamphétamine modéré à sévère, recrutés dans 6 services ambulatoires australiens de prise en charge de l’alcool et des autres drogues. 344 randomisés, 339 traités. Âge moyen 42,0 ans (écart type 8,6), 37,2 % de femmes, consommation médiane à l’inclusion de 24 jours sur 28 (intervalle interquartile : 17 à 28). La tranche d’âge d’éligibilité, 18 à 65 ans, provient du protocole publié et non du résumé de l’article | |
| Intervention | |
| Mirtazapine 30 mg par jour pendant 12 semaines, en médicament emporté à domicile selon le protocole. Le protocole publié précise le schéma : un comprimé de 30 mg le soir d’emblée, sans phase de titration, avec réduction possible à 15 mg, temporaire ou définitive, en cas de réaction indésirable, puis une décroissance à 15 mg par jour pendant 28 jours à partir de la semaine 12 | |
| Comparateur | |
| Placebo équivalent | |
| Critère principal | |
| Variation du nombre de jours de consommation de méthamphétamine sur les 28 jours précédents, entre l’inclusion et la semaine 12. Mesure déclarative, selon le protocole publié | |
| Critères secondaires | |
| Dépression, insomnie, comportements à risque vis-à-vis du VIH, qualité de vie, échantillons de fluide oral négatifs pour la méthamphétamine | |
| Design | |
| Essai randomisé contrôlé de phase 3, en groupes parallèles, en double aveugle, contre placebo, multicentrique. Inclusions du 16 novembre 2022 au 1er mai 2025, analyse des données de mai à septembre 2025. Enregistré sous ACTRN12622000235707 le 9 février 2022 · CEBM 1b |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Enregistrement préalable | Solide |
| ConstatRegistre australien et néo-zélandais, ACTRN12622000235707, enregistré le 9 février 2022, soit plus de neuf mois avant la première inclusion. Protocole complet publié en 2024, avant la fin des inclusions | |
| Randomisation et aveugle | Solide |
| ConstatGroupes parallèles, allocation 1:1 selon le protocole, double aveugle, placebo équivalent. La randomisation était stratifiée sur le site, le sexe et le score PHQ-9 (inférieur à 10 contre 10 ou plus) : la comparabilité des groupes sur la sévérité dépressive à l’inclusion était donc assurée par construction, ce qui rend le résultat négatif sur le critère secondaire dépression plus difficile à imputer à un déséquilibre initial. Design conforme à ce qu’on attend d’une phase 3 | |
| Intégrité de l’aveugle | Réserve |
| ConstatLa somnolence touche 47 % des patients sous mirtazapine contre 33 % sous placebo, la prise de poids 10 % contre 3 %. Un patient qui dort et prend du poids peut deviner son bras. Aucun test d’intégrité de l’aveugle ne figure sur le résumé publié, ce qui ne signifie pas qu’il n’en a pas été fait | |
| Nature du critère principal | Réserve |
| ConstatLe protocole publié définit le critère principal comme un nombre de jours de consommation autodéclarés. Une mesure déclarative associée à un aveugle potentiellement imparfait est la combinaison la plus exposée au biais de mesure différentiel | |
| Mesure biologique | Point faible |
| ConstatLe seul marqueur objectif de l’essai, la négativité du fluide oral, est classé en critère secondaire et n’est pas significatif. Le résultat déclaratif n’est donc pas corroboré par la mesure biologique | |
| Adhésion au traitement | Réserve |
| ConstatLe protocole prévoit un suivi de l’adhésion par bouchons électroniques MEMS. Aucun chiffre d’adhésion ne figure sur le résumé publié. Des valeurs précises circulent sans source identifiable, elles ne figurent pas dans la publication et ne sont pas reprises ici | |
| Rétention et données manquantes | Réserve |
| ConstatLe plan d’analyse est prévu dans le protocole publié : modèle mixte avec effet d’interaction groupe par temps sur les mesures d’inclusion, semaine 4, semaine 8 et semaine 12, analyse principale en intention de traiter sur données non imputées, analyses de sensibilité avec imputation des données manquantes, et analyse per protocole excluant les participants non observants. Ce qui manque n’est donc pas le modèle prévu, mais la confirmation qu’il a été appliqué tel quel et le taux de suivi réellement obtenu à la semaine 12. Dans un essai de douze semaines chez des consommateurs actifs, ce dernier chiffre pèse lourd | |
| Indépendance | Réserve |
| ConstatLe protocole publié déclare un financement du fonds australien Medical Research Future Fund, subvention no 2007155, en précisant que le financeur n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, le recueil et l’analyse des données, l’interprétation des résultats ni la rédaction des manuscrits. Ce même protocole détaille par ailleurs des liens d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique pour plusieurs des auteurs. La molécule est un générique tombé dans le domaine public, ce qui écarte l’intérêt promotionnel d’un laboratoire, sans écarter les autres formes d’intérêt. Les déclarations de liens d’intérêts publiées avec l’article lui-même n’ont pas été consultées | |
| Objectif déclaré des promoteurs | Réserve |
| ConstatLe protocole publié annonce qu’un résultat favorable servira à demander l’inscription du trouble de l’usage de méthamphétamine comme indication thérapeutique de la mirtazapine. L’objectif est légitime et déclaré. Il justifie une lecture d’autant plus attentive du critère de jugement retenu | |
Les résultats
| Critère | Résultat publié |
|---|---|
| Jours de consommation déclarés sur 28, variation inclusion à semaine 12 (critère principal) | Réduction moyenne de 7,0 jours sous mirtazapine contre 4,8 jours sous placebo. Différence moyenne 2,2 jours (IC 95 % : −4,2 à −0,2 ; P = .02) |
| Lecture PEBPositif l’intervalle exclut zéro, mais sa borne la plus proche du nul se situe à 0,2 jour par mois, soit un cinquième de journée de consommation évitée dans l’hypothèse la moins favorable compatible avec les données | |
| Fluide oral négatif pour la méthamphétamine | Non significatif |
| Lecture PEBNon concordant la seule vérification objective de la réduction déclarée ne la confirme pas | |
| Dépression | Non significatif |
| Lecture PEBNégatif la molécule est un antidépresseur : ce résultat mérite d’être retenu par tout prescripteur tenté de justifier la prescription par la comorbidité thymique | |
| Insomnie | Non significatif |
| Lecture PEBNégatif alors que l’antagonisme H1 de la molécule et le taux de somnolence observé pouvaient le laisser attendre | |
| Comportements à risque vis-à-vis du VIH | Non significatif |
| Lecture PEBNégatif c’était pourtant le signal le plus marquant des deux essais de phase 2, conduits dans une population à risque bien plus élevé | |
| Qualité de vie | Non significatif |
| Lecture PEBNégatif aucune traduction perceptible par le patient n’est démontrée | |
| Somnolence | 47 % sous mirtazapine contre 33 % sous placebo |
| Lecture PEBAttendu écart de 14 points, cohérent avec le profil pharmacologique de la molécule | |
| Prise de poids | 10 % sous mirtazapine contre 3 % sous placebo |
| Lecture PEBAttendu écart de 7 points, sur douze semaines seulement. Chez des patients dont la santé métabolique est souvent déjà dégradée, ce point se surveille | |
| Arrêt pour effet indésirable | 40 participants (23 %) sous mirtazapine contre 25 (15 %) sous placebo |
| Lecture PEBRéserve près d’un patient sur quatre interrompt le traitement. Le comparateur placebo, à 15 %, montre qu’une partie de ces arrêts n’est pas imputable à la molécule | |
Trois précisions de lecture s’imposent sur ces chiffres, parce qu’elles conditionnent toute reprise ultérieure.
Sur la convention de signe. Le résumé publié écrit la différence moyenne en positif, 2,2 jours, et son intervalle de confiance en négatif, de −4,2 à −0,2. Point estimé et intervalle sont donc de signes opposés dans le texte publié. La lecture ne fait pas de doute au vu des réductions rapportées dans chaque bras, 7,0 contre 4,8 jours : la mirtazapine fait perdre 2,2 jours de consommation de plus que le placebo. Un intervalle légèrement différent, de −4,1 à −0,3, circule sans source identifiable : il ne correspond pas au texte publié.
Sur ce que le résumé ne contient pas. Ni rapport de taux d’incidence, ni réduction en pourcentage, ni taux d’abstinence, ni nombre de jours atteint à la semaine 12 dans chaque groupe. Des valeurs précises circulent sans source identifiable, 0,71 pour le rapport de taux et 29 % de réduction relative : elles ne figurent pas dans le résumé publié et PEB ne les avance pas. On notera également qu’il serait fautif de combiner la médiane de consommation à l’inclusion, 24 jours, avec les réductions moyennes de 7,0 et 4,8 jours pour reconstituer un niveau à douze semaines. Médiane et moyenne ne s’additionnent pas.
Sur ce que recouvre exactement « 30 mg par jour pendant douze semaines ». Le protocole publié prévoit un comprimé de 30 mg le soir dès le début, sans phase de titration, autorise une réduction à 15 mg, temporaire ou définitive, en cas de réaction indésirable, et prévoit une décroissance à 15 mg par jour pendant 28 jours à partir de la semaine 12. Deux conséquences. L’absence de titration éclaire directement les 47 % de somnolence et les 23 % d’arrêts pour effet indésirable : la dose pleine est atteinte d’emblée, au moment où la tolérance est la plus mauvaise, ce qui distingue Tina de l’essai de Coffin, où une semaine à 15 mg précédait le passage à 30 mg. Et l’exposition n’a pas été uniforme : tous les participants du bras actif n’ont pas reçu 30 mg pendant douze semaines, sans que le résumé publié permette de savoir combien ont été ramenés à 15 mg.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Niveau de preuve du dispositif | Solide |
| ConstatPhase 3, randomisé, double aveugle, contre placebo, six sites, préenregistré, protocole publié, effectif conforme à la cible annoncée de 340. C’est le meilleur niveau de preuve disponible pour la mirtazapine dans cette indication. Face à ADAPT-2, l’autre essai de phase 3 conduit dans ce trouble, Tina se situe en retrait sur un point précis : ADAPT-2 reposait sur un critère principal biologique, des échantillons urinaires, quand celui de Tina est déclaratif | |
| Discordance déclaratif et biologique | Point faible |
| ConstatC’est la faille centrale du dossier. Le critère principal, déclaratif, est positif. Le marqueur biologique, secondaire, ne l’est pas. Deux explications coexistent, et les données ne permettent pas de trancher : soit le fluide oral manque de sensibilité pour capter une réduction de deux jours par mois, soit la réduction déclarée est en partie un artefact d’aveugle imparfait. La première hypothèse est plausible, la seconde ne peut pas être écartée | |
| Levée fonctionnelle de l’aveugle | Réserve |
| ConstatSomnolence et prise de poids augmentées de 14 et 7 points. Un patient qui devine qu’il reçoit le traitement actif et à qui l’on demande de compter ses jours de consommation est exposé à un biais de déclaration orienté. Le sens de ce biais, s’il existe, majore l’effet observé | |
| Amplitude de l’effet | Réserve |
| ConstatC’est l’argument le plus solide contre une lecture enthousiaste, et il vient de l’essai lui-même. Le protocole publié a dimensionné l’échantillon, 340 participants, pour détecter un rapport de taux minimal de 0,75, c’est-à-dire un passage de 25 à 20 jours de consommation sur 28, soit environ cinq jours, avec une puissance de 90 %. L’effet observé, 2,2 jours, est nettement inférieur à la cible que l’essai s’était lui-même fixée. La borne de l’intervalle la plus proche du nul, 0,2 jour, est par ailleurs compatible avec un effet négligeable. Et aucun seuil validé de pertinence clinique n’existe pour ce critère : personne ne peut donc affirmer, données à l’appui, qu’une réduction de deux jours par mois modifie la trajectoire d’un patient | |
| Absence de bénéfice sur les critères vécus | Réserve |
| ConstatNi la qualité de vie, ni la dépression, ni l’insomnie ne bougent. L’amélioration est mesurée sur la consommation, pas sur ce que le patient ressent. Douze semaines sont peut-être trop courtes pour que le second suive le premier, mais cela reste une hypothèse | |
| Tolérance et faisabilité | Réserve |
| Constat23 % d’arrêts pour effet indésirable contre 15 % sous placebo. La molécule est ancienne, son profil est connu et prévisible, ce qui est un atout réel en pratique. Mais un patient sur quatre ne va pas au bout, et le schéma retenu, 30 mg d’emblée sans titration, n’y est probablement pas étranger | |
| Validité externe | Réserve |
| ConstatPopulation australienne, consommant en médiane 24 jours sur 28, prise en charge dans des services spécialisés d’addictologie. La transposition à une file active européenne de psychiatrie ambulatoire n’a rien d’évident, ni sur le profil de consommation, ni sur le cadre de soins | |
| Ce que le résumé ne dit pas | Réserve |
| ConstatTaux de suivi à la semaine 12, confirmation que le plan d’analyse prévu au protocole a bien été appliqué, résultats des analyses de sensibilité et de l’analyse per protocole, adhésion mesurée par MEMS, proportion de participants réduits à 15 mg, résultats par sous-groupe, événements indésirables graves. Ces éléments existent probablement dans le texte intégral, qui n’a pas été consulté. Leur absence du résumé n’est pas une absence de données, et l’analyse présentée ici s’arrête donc à ce que le résumé publié permet d’établir | |
Il faut nommer les choses avec précision. Ce qui est démontré : dans un essai de phase 3 correctement conduit, la mirtazapine 30 mg par jour pendant douze semaines réduit le nombre de jours de consommation déclarés davantage que le placebo, de 2,2 jours sur 28, avec une tolérance conforme à son profil connu et un taux d’arrêt supérieur au placebo. Ce qui est suggéré : que cette réduction correspond à un changement réel de comportement, hypothèse que soutiennent la concordance de direction avec les deux essais de phase 2 et la plausibilité pharmacologique, mais que la mesure biologique de cet essai ne vient pas confirmer. Ce qui relève de l’opinion d’expert : qu’une réduction de deux jours par mois justifie d’exposer un patient sur quatre à un arrêt pour effet indésirable, et qu’un traitement prolongé au delà de douze semaines finirait par produire un bénéfice sur la qualité de vie. Aucune donnée de cet essai ne tranche ces deux dernières questions.
Un mot enfin sur l’argument, entendu partout, du médicament ancien redécouvert. Il est séduisant et il est en partie faux. La mirtazapine n’a pas été redécouverte en 2026 : elle est testée dans cette indication depuis au moins 2007, date de démarrage du premier essai randomisé publié en 2011. On avance souvent, pour expliquer ces quinze ans, que ce qui a manqué n’était pas l’idée mais le financement d’un essai de taille suffisante sur une molécule dont plus personne ne détient le brevet. C’est une hypothèse, et elle est fragilisée par ADAPT-2 : cet essai public de 403 participants a porté lui aussi sur des molécules génériques, et il a été mené à son terme. Le fait constatable, lui, est que Tina a été financé par un fonds public australien et non par un industriel.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance élevée dans le dispositif expérimental, confiance modérée dans le résultat principal, confiance faible dans sa traduction clinique pour le patient. Le dispositif est celui d’une phase 3 sérieuse et préenregistrée, ce qui place ce travail très au-dessus de tout ce qui existait sur la mirtazapine dans cette indication. La confiance dans le résultat principal est abaissée par un point précis et non par une réserve de principe : le critère est déclaratif, l’aveugle est fragilisé par des effets indésirables reconnaissables, et le seul marqueur biologique de l’essai ne corrobore pas le résultat. La confiance dans la traduction clinique est plus basse encore, parce qu’aucun critère perçu par le patient ne bouge et qu’aucun seuil de pertinence n’existe pour juger 2,2 jours sur 28.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Première phase 3 de la mirtazapine dans ce trouble, et il n’y a toujours aucun médicament autorisé : je la prends. Mais l’effet, c’est deux jours de consommation en moins par mois, quand l’essai était calibré pour en détecter cinq, sur du déclaratif, et le test salivaire ne suit pas. Sur la qualité de vie, sur l’humeur, sur le sommeil, rien ne bouge, et un patient sur quatre arrête pour effet indésirable. Je retiens que la piste est sérieuse et je n’ai pas encore de quoi promettre quoi que ce soit à un patient. »
Traduction pour la pratique : devant tout essai positif, chercher si le critère de jugement est déclaratif ou objectif, et si une mesure objective indépendante existe dans l’essai. Ici, elle existe, et elle ne confirme pas.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin. La pratique française ne change pas cette semaine. La conversation, elle, arrive déjà, portée par les reprises de presse.
- Poser le cadre réglementaire sans approximation. Selon le résumé des caractéristiques du produit consultable sur la base de données publique des médicaments de l’ANSM, « MIRTAZAPINE EG est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs », le sujet de la phrase étant la spécialité pharmaceutique et non la molécule. La posologie journalière efficace y est habituellement comprise entre 15 et 45 mg, pour une dose de départ de 15 ou 30 mg. Le trouble de l’usage de méthamphétamine ne figure pas parmi les indications autorisées. Référence consultée : MIRTAZAPINE EG 15 mg, comprimé pelliculé, résumé des caractéristiques du produit mis à jour le 5 décembre 2025, consulté le 10 août 2026. On notera que le terme employé par le résumé des caractéristiques du produit, épisode dépressif majeur, est celui de l’autorisation et non celui de la nomenclature clinique française actuelle, qui parle d’épisode dépressif caractérisé.
- Dire clairement ce qu’implique cette situation. Prescrire de la mirtazapine dans le trouble de l’usage de méthamphétamine relèverait aujourd’hui, en France, d’un usage hors autorisation de mise sur le marché. PEB ne le recommande pas et ne le déconseille pas : ce n’est ni le rôle d’une revue, ni ce que ces données permettent. Le prescripteur qui l’envisagerait engage sa responsabilité, et il lui revient de vérifier les obligations qui s’attachent en France à la prescription hors autorisation, que la présente analyse n’a pas vérifiées à leur source. À titre d’information, les investigateurs annoncent dans leur protocole publié qu’un résultat favorable servira de base à une demande d’inscription du trouble de l’usage de méthamphétamine comme indication thérapeutique. À la date de publication de l’essai, aucun médicament ne dispose d’une autorisation dans cette indication.
- Ne pas confondre cette étude avec une indication dépressive. Le point est contre-intuitif et il mérite d’être dit à voix haute : dans cet essai, la mirtazapine n’a pas amélioré les symptômes dépressifs. Justifier une prescription par la comorbidité thymique d’un patient consommateur de méthamphétamine relève de l’indication autorisée de la molécule et se juge sur ses propres critères, pas sur ce travail.
- Répondre au patient qui a lu la presse avec des chiffres, pas avec une position. Deux jours de consommation en moins par mois. Aucun effet démontré sur le sommeil, l’humeur ou la qualité de vie. Près d’un patient sur quatre arrête pour effet indésirable, contre environ un sur sept sous placebo. Somnolence chez près d’un patient sur deux. C’est une piste sérieuse, ce n’est pas un traitement disponible.
- Documenter et surveiller, si la question se pose malgré tout. Poids et données métaboliques à l’initiation puis régulièrement, somnolence et retentissement sur la conduite automobile ou le travail, et une durée d’essai définie à l’avance plutôt qu’un traitement laissé courir. Le maintien des interventions psychosociales relève des recommandations de prise en charge, extérieures à cet essai : le résumé publié ne précise pas quel accompagnement était délivré dans chaque bras, et rien dans ces données ne suggère de l’alléger.
- Emporter la grille de lecture. Critère déclaratif contre critère objectif, effets indésirables reconnaissables et intégrité de l’aveugle, borne de l’intervalle de confiance la plus proche du nul plutôt que valeur du p. Ces trois réflexes servent bien au delà de l’addictologie.
La question française
L’idée d’une consommation de méthamphétamine « croissante en France » circule largement et sert souvent à justifier l’applicabilité française de ce genre de résultat. Elle n’a pas pu être documentée ici et elle n’est donc pas reprise.
La source consultée est la synthèse des connaissances de l’Observatoire français des drogues et des tendances addictives consacrée à la MDMA, à la méthamphétamine et aux autres dérivés de l’amphétamine, dans sa version consultée le 10 août 2026. Cette synthèse n’isole pas la méthamphétamine des autres amphétaminiques, ni pour la prévalence d’usage en population générale, ni pour les saisies. Elle donne une série que l’on peut lire directement : « les saisies d’amphétamine et de méthamphétamine en 2023 s’établissent quant à elles à 265 kg, contre 273 kg en 2022 et 226 kg en 2021 », les deux substances confondues. Sur ces trois années, la série ne montre aucune progression. Cette restriction porte sur le document consulté, et non sur l’ensemble de la production de l’organisme.
À l’échelle européenne, le rapport 2026 de l’Agence de l’Union européenne sur les drogues, portant sur les données 2024, situe la demande de soins liée à la méthamphétamine dans quatre pays : Tchéquie, Allemagne, Slovaquie et Türkiye représentent à eux seuls 92 % des quelque 14 500 patients entrés en traitement pour méthamphétamine dans les pays couverts par le rapport. La France n’y est pas citée. Les saisies déclarées par les États membres ont en revanche fortement augmenté, de 1,8 tonne en 2023 à 6,1 tonnes en 2024. Consulté le 10 août 2026.
La conclusion à en tirer est mesurée. Une hausse de la disponibilité à l’échelle européenne est documentée par les saisies déclarées par les États membres. Une hausse en France ne l’est pas : sur les trois dernières années disponibles dans la source consultée, les saisies d’amphétamine et de méthamphétamine confondues sont stables, 265 kg en 2023, 273 kg en 2022, 226 kg en 2021, et aucun indicateur de ce document ne sépare la méthamphétamine des autres amphétaminiques. Absence de chiffre ne vaut ni preuve d’absence de problème, ni preuve de problème. Pour le clinicien français, la portée immédiate de cet essai reste donc limitée à des situations individuelles, et sa portée principale est scientifique : la première démonstration de phase 3 de la mirtazapine dans ce trouble.
Questions fréquentes
Est-ce le premier traitement médicamenteux efficace du trouble de l’usage de méthamphétamine ?
Non. C’est le premier essai de phase 3 de la mirtazapine dans cette indication, et son critère principal est positif. Ce n’est ni le premier essai positif, ni le premier essai de phase 3 conduit dans ce trouble. Deux essais randomisés de phase 2, publiés en 2011 et 2020, avaient déjà rapporté une réduction de l’usage sous mirtazapine, à San Francisco, chez des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes pour le premier, chez des hommes cisgenres et des femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes pour le second, avec un risque VIH élevé dans les deux cas. Et l’essai ADAPT-2, de phase 3, avait rapporté en 2021 un résultat positif sur un critère biologique avec l’association naltrexone et bupropion, chez 403 participants. Ce qui reste exact, et que rappelle le résumé de l’article, c’est qu’aucun médicament ne dispose d’une autorisation dans cette indication à la date de publication.
Peut-on prescrire de la mirtazapine à un patient consommateur de méthamphétamine en France ?
Pas dans cette indication au titre de l’autorisation de mise sur le marché. Le résumé des caractéristiques du produit consulté le 10 août 2026 limite l’indication au traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte. Une prescription dans le trouble de l’usage de méthamphétamine relèverait d’un usage hors autorisation, avec les obligations et la responsabilité qui s’y attachent.
Pourquoi insister sur le caractère déclaratif du critère principal ?
Parce que la mirtazapine produit des effets indésirables reconnaissables, somnolence chez 47 % des patients contre 33 % sous placebo, prise de poids chez 10 % contre 3 %. Un patient peut donc deviner son groupe. Quand le critère de jugement repose sur ce que ce même patient déclare, le risque d’un biais orienté dans le sens du traitement n’est pas théorique. Et dans cet essai, la seule mesure objective disponible, le fluide oral, ne confirme pas le résultat déclaré.
Deux jours de consommation en moins par mois, est-ce cliniquement important ?
Personne ne peut y répondre avec des données. Il n’existe pas de seuil validé de pertinence clinique pour ce critère. On peut seulement observer deux choses. La réduction ne s’accompagne, dans cet essai, d’aucune amélioration significative de la qualité de vie, de l’humeur ou du sommeil. Et l’essai avait été dimensionné pour détecter une réduction d’environ cinq jours sur 28, avec une puissance de 90 % : l’effet obtenu est nettement inférieur à sa propre cible de conception. Sur douze semaines, l’amélioration reste quantitative.
La méthamphétamine est-elle un problème en France ?
La source nationale consultée ne permet pas de le chiffrer. La synthèse des connaissances de l’Observatoire français des drogues et des tendances addictives consultée le 10 août 2026 n’isole pas la méthamphétamine des autres amphétaminiques, ni pour la prévalence d’usage, ni pour les saisies, publiées pour les deux substances confondues : 265 kg en 2023, contre 273 kg en 2022 et 226 kg en 2021, soit une série stable sur trois ans. Au niveau européen, la demande de soins reste concentrée sur quatre pays qui ne comprennent pas la France, tandis que les saisies ont fortement augmenté en 2024. La disponibilité augmente, la consommation française n’est pas mesurée séparément.
Un traitement plus long, ou une dose plus élevée, ferait-il mieux ?
C’est une hypothèse, pas un résultat. L’essai a testé 30 mg par jour pendant douze semaines, et rien dans ces données ne renseigne sur une autre posologie ou une autre durée. Rappelons que le résumé des caractéristiques du produit français situe la posologie efficace entre 15 et 45 mg par jour, mais pour l’indication dépressive, qui est la seule autorisée.
Bibliographie commentée
McKetin R, Shoptaw S, Saunders L, Nguyen L, Clare PJ, Dore GJ, Turner A, Dean OM, Kelly PJ, Arunogiri S, et al., Berk M (2026). Mirtazapine for Methamphetamine Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 83(6), 581-589. DOI 10.1001/jamapsychiatry.2026.0159 · PMID 41920558. Étude source analysée ici. Essai de phase 3, six sites australiens, 344 randomisés, 339 traités. Enregistrement ACTRN12622000235707. Pagination et volume vérifiés le 10 août 2026 sur la notice Europe PMC. Les déclarations de liens d’intérêts et la mention de financement publiées avec l’article n’ont pas été consultées. Seul le résumé publié a été consulté, le texte intégral ne l’a pas été. Un erratum a été publié sur le résumé graphique, JAMA Psychiatry 2026 ; 83(6) : 658, DOI 10.1001/jamapsychiatry.2026.1470 · PMID 42234442. Il ne porte que sur cette illustration, et aucune valeur de cette analyse n’en provient.
McKetin R, Degan TJ, Saunders L, et al., Berk M (2024). A phase 3 randomised double-blind placebo-controlled trial of mirtazapine as a pharmacotherapy for methamphetamine use disorder: a study protocol for the Tina Trial. Trials, 25(1), 408. DOI 10.1186/s13063-024-08238-y · PMID 38907288. Protocole publié de l’essai, consulté en texte intégral. Source des éléments de méthode absents du résumé de l’article : caractère déclaratif du critère principal, éligibilité de 18 à 65 ans, allocation 1:1 stratifiée sur le site, le sexe et le score PHQ-9, médicament emporté à domicile, schéma posologique de 30 mg le soir sans titration avec réduction possible à 15 mg et décroissance à 15 mg pendant 28 jours à partir de la semaine 12, suivi de l’adhésion par bouchons MEMS, cible de 340 participants dimensionnée pour détecter un rapport de taux minimal de 0,75 avec une puissance de 90 %, modèle mixte avec interaction groupe par temps, analyse principale en intention de traiter sur données non imputées, analyses de sensibilité avec imputation et analyse per protocole. Financement déclaré : fonds australien Medical Research Future Fund, subvention no 2007155, sans rôle du financeur dans la conduite de l’étude. C’est aussi la source de la revendication d’antériorité, qui est restreinte à la mirtazapine : « le premier essai randomisé contrôlé contre placebo de phase 3 à examiner l’efficacité et la sécurité de la mirtazapine comme traitement pharmacologique ambulatoire du trouble de l’usage de méthamphétamine ».
Coffin PO, Santos GM, Hern J, Vittinghoff E, Walker JE, Matheson T, Santos D, Colfax G, Batki SL (2020). Effects of Mirtazapine for Methamphetamine Use Disorder Among Cisgender Men and Transgender Women Who Have Sex With Men: A Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 77(3), 246-255. DOI 10.1001/jamapsychiatry.2019.3655 · PMID 31825466. Essai de réplication élargie, 120 participants inclus, 115 hommes cisgenres et 5 femmes transgenres. Posologie de 15 mg la première semaine puis 30 mg par jour jusqu’à la semaine 24, soit une titration que l’essai Tina n’a pas retenue. Risque relatif de tests urinaires positifs de 0,67 à la semaine 12 (IC 95 % : 0,51 à 0,87), avec un critère objectif cette fois. Adhésion mesurée très basse et comparable dans les deux bras entre les semaines 2 et 12, 38,5 % sous mirtazapine contre 39,5 % sous placebo, mais divergente entre les semaines 13 et 24, 28,1 % contre 38,5 % : l’équivalence d’adhésion ne vaut donc que pour la première période. Population très spécifique, non transposable à une file active générale.
Colfax GN, Santos GM, Das M, Santos DM, Matheson T, Gasper J, Shoptaw S, Vittinghoff E (2011). Mirtazapine to reduce methamphetamine use: a randomized controlled trial. Archives of General Psychiatry, 68(11), 1168-1175. DOI 10.1001/archgenpsychiatry.2011.124 · PMID 22065532. Premier essai randomisé de la molécule dans cette indication, 60 participants, tous des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, recrutés à San Francisco entre 2007 et 2010. Mirtazapine 30 mg par jour d’emblée, sans titration. Risque relatif de 0,57 (IC 95 % : 0,35 à 0,93 ; P = .02) sur les tests urinaires. Effectif faible, mais critère objectif et adhésion mesurée à 48,5 % par dispositif électronique.
Trivedi MH, Walker R, Ling W, Dela Cruz A, Sharma G, Carmody T, Ghitza UE, Wahle A, Kim M, Shores-Wilson K, et al., Shoptaw S (2021). Bupropion and Naltrexone in Methamphetamine Use Disorder. New England Journal of Medicine, 384(2), 140-153. DOI 10.1056/NEJMoa2020214 · PMID 33497547. Essai ADAPT-2, protocole NIDA CTN-0068, enregistré sous NCT03078075 et déclaré de phase 3 sur ce registre. 403 participants inclus au premier temps, design de comparaison parallèle séquentielle, naltrexone injectable à libération prolongée associée au bupropion oral. Critère principal biologique : au moins trois échantillons urinaires négatifs sur quatre en fin de phase. Réponse pondérée de 13,6 % contre 2,5 % sous placebo, différence de 11,1 points (P < 0,001). C’est cet essai qui interdit d’écrire que Tina est le premier essai de phase 3 conduit dans ce trouble.
Naji L, Dennis B, Rosic T, Wiercioch W, Paul J, Worster A, Thabane L, Samaan Z (2022). Mirtazapine for the treatment of amphetamine and methamphetamine use disorder: A systematic review and meta-analysis. Drug and Alcohol Dependence, 232, 109295. DOI 10.1016/j.drugalcdep.2022.109295 · PMID 35066460. État de la preuve avant Tina : deux essais, 180 participants au total, réduction probablement faible de l’usage à douze semaines avec un risque relatif de 0,81 dont l’intervalle de confiance à 95 % (0,63 à 1,03) franchit la valeur nulle, sur 133 participants, en certitude modérée. Cette valeur groupée ne porte pas sur la même définition d’événement que les 0,57 et 0,67 rapportés par chaque essai, qui découlent de leurs propres conventions d’analyse des tests urinaires : les trois chiffres ne se comparent pas terme à terme. Ni la rétention en traitement ni les symptômes dépressifs n’étaient améliorés, ce que l’essai de phase 3 retrouve pour la dépression.
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. MIRTAZAPINE EG 15 mg, comprimé pelliculé, résumé des caractéristiques du produit. base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr. Mise à jour du 5 décembre 2025, consulté le 10 août 2026. Source du statut réglementaire français : indication limitée au traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte, posologie journalière efficace habituellement comprise entre 15 et 45 mg. Document réglementaire, sans évaluation indépendante du rapport bénéfice risque.
Observatoire français des drogues et des tendances addictives. MDMA (y compris ecstasy), méthamphétamine et autres dérivés de l’amphétamine, synthèse des connaissances. ofdt.fr. Consulté le 10 août 2026. Ce document, et lui seul, est la source des constats français avancés ici : il n’isole pas la méthamphétamine des autres amphétaminiques et donne la série des saisies des deux substances confondues, 265 kg en 2023, contre 273 kg en 2022 et 226 kg en 2021. Cette limite porte sur la synthèse consultée, pas sur l’ensemble des travaux de l’organisme.
Agence de l’Union européenne sur les drogues. Synthetic stimulants, the current situation in Europe, European Drug Report 2026. euda.europa.eu. Consulté le 10 août 2026, données de l’année 2024. Source de la concentration de la demande de soins sur quatre pays, 92 % des quelque 14 500 patients entrés en traitement, et de l’évolution des saisies de 1,8 tonne en 2023 à 6,1 tonnes en 2024. Rapport d’agence fondé sur des indicateurs nationaux de qualité variable selon les pays.
Ce qui a été consulté. Références vérifiées sur Europe PMC le 10 août 2026, statut réglementaire français vérifié le 10 août 2026 sur le résumé des caractéristiques du produit publié dans la base de données publique des médicaments de l’ANSM, données épidémiologiques vérifiées le 10 août 2026 sur les sites de l’Observatoire français des drogues et des tendances addictives et de l’Agence de l’Union européenne sur les drogues, phase et effectif de l’essai ADAPT-2 vérifiés sur ClinicalTrials.gov. Le protocole publié de l’essai Tina a été consulté en texte intégral, ainsi que les publications de Colfax 2011, Coffin 2020 et Naji 2022. De l’étude source, seul le résumé publié a pu être consulté : le texte intégral, bien qu’en libre accès, n’a pas été accessible aux outils utilisés le 10 août 2026. Cette analyse a fait l’objet d’une double lecture indépendante.