Lysergide à dose unique dans le trouble anxieux généralisé : que vaut un signal quand l’aveugle ne tient pas ?

Le contexte

Le trouble anxieux généralisé occupe une place inconfortable en consultation. Il est fréquent, il dure, et l’offre pharmacologique n’a pas changé de nature depuis les antidépresseurs sérotoninergiques. Les auteurs rappellent trois données de cadrage : une prévalence sur douze mois d’environ 10 % chez l’adulte américain, une réponse insuffisante aux traitements de première ligne chez environ la moitié des patients, et aucune nouvelle molécule approuvée dans cette indication aux États-Unis depuis 2007. Une bonne partie des patients arrive au cabinet déjà traitée et partiellement améliorée. La question n’est alors pas de choisir une première ligne, mais de savoir quoi proposer ensuite.

C’est dans cet espace que s’installe le développement des psychédéliques. Le composé évalué ici, désigné MM120, est le tartrate de lysergide, c’est-à-dire une forme pharmaceutique standardisée du LSD, administrée en prise unique et non en traitement quotidien. La revendication d’antériorité des auteurs est plus étroite que ne le laisse croire la couverture qui a suivi : ils écrivent que cet essai est le premier à évaluer l’efficacité dose-dépendante du MM120 sans intervention psychothérapeutique concomitante. Ils ne revendiquent pas le premier essai contrôlé randomisé du lysergide dans l’anxiété, et signalent au contraire un essai de phase 2 antérieur associant LSD et psychothérapie, avec une réduction de l’anxiété maintenue jusqu’à un an.

Une contrainte pratique mérite d’être notée d’emblée : 84 % des participants devaient interrompre un traitement en cours avant l’inclusion, 16 % seulement étaient naïfs de tout traitement, et 18 % suivaient une psychothérapie poursuivie pendant l’essai. Parmi ceux qui devaient interrompre, 43 % prenaient un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, 34 % une benzodiazépine et 19 % un antipsychotique ou un antiépileptique. La population analysée n’est donc pas une population naïve, c’est une population sevrée, ce qui n’est pas la même chose et ne se compare pas de la même façon à ce que l’on voit en consultation.

Le mécanisme

Ce que l’essai mesure, et ce qu’il ne mesure pas

Cet essai ne teste pas une hypothèse physiopathologique, il cherche une dose. Le lysergide est un psychédélique sérotoninergique, et les auteurs rattachent l’effet attendu à l’agonisme du récepteur 5-HT2A et à une augmentation prolongée de la neuroplasticité, en précisant que le mécanisme exact reste inconnu. Il faut distinguer ici deux choses. Aucun marqueur biologique, aucune donnée d’imagerie et aucune analyse pharmacocinétique ne figurent dans la publication ni dans son matériel supplémentaire. En revanche, il est inexact de dire qu’aucune analyse du lien entre l’expérience aiguë et la réponse n’a été prévue : le plan d’analyse statistique inscrit parmi les critères exploratoires une échelle visuelle analogique des effets du produit, le questionnaire d’expérience mystique MEQ30 et l’échelle des états de conscience modifiés 5D-ASC, tous évalués au deuxième jour, ainsi qu’une analyse de l’intégrité de l’aveugle et de l’association entre les réponses des participants et les critères de jugement. Le protocole indique même que le choix de quatre paliers de dose doit aider à interpréter les résultats en cas de levée fonctionnelle de l’aveugle et à déterminer si les effets psychédéliques sont nécessaires au bénéfice clinique. Ces analyses existent donc au plan, elles ne sont pas rapportées dans cette publication. C’est une absence de restitution, pas une absence de projet.

L’étude en un coup d’œil

Le contrôle de qualité

Les résultats

Un mot sur la méthode d’analyse, parce qu’elle commande la lecture de tout ce qui suit. MCP-Mod ne compare pas les bras deux à deux. La procédure teste d’abord si une relation entre la dose et la réponse existe, en confrontant les données à plusieurs formes de courbe définies à l’avance, ici six, puis estime à partir des modèles retenus la dose utile. Cela veut dire deux choses pour le lecteur : le résultat principal porte sur l’existence d’une pente, pas sur la supériorité d’une dose précise, et le contrôle strict du risque de première espèce, assuré par une procédure hiérarchique de verrouillage, ne couvre que le critère principal à la semaine 4 et le critère secondaire principal à la semaine 8. Les auteurs écrivent explicitement que les autres tests ne sont pas ajustés pour la multiplicité des comparaisons.

Le critère principal est atteint : à la semaine 4, cinq des six modèles de dose-réponse préspécifiés dépassent la valeur critique ajustée de 2,032. À la semaine 8, sur le critère secondaire principal, les six modèles la dépassent. La courbe est lisible et pédagogique. Les deux doses basses ne se séparent pas du placebo, avec -1,2 point (IC 95 % -6,0 à 3,5) à 25 µg et -1,8 point (IC 95 % -7,6 à 4,0) à 50 µg. Les deux doses hautes le font, avec -5,0 points à 100 µg et -6,0 points à 200 µg. La dose minimale efficace, définie comme celle qui produit 2,5 points d’écart avec le placebo, est estimée entre 56,7 et 85,1 µg, estimation qui reste entourée d’incertitude puisqu’elle est modélisée et non mesurée.

Les analyses secondaires donnent des chiffres plus élevés que l’estimation issue du modèle, parce qu’elles portent sur les cas observés sans imputation. À la semaine 4, la réduction du HAM-A atteint -7,6 points à 100 µg (IC 95 % -11,8 à -3,4 ; p inférieur à 0,001 ; d de Cohen 0,88) et -5,5 points à 200 µg (IC 95 % -9,7 à -1,3 ; p = 0,01 ; d = 0,64). L’article ne peut pas être plus réservé que ses propres données sur ce point : un d de 0,88 est supérieur à l’effet global de 0,39 rapporté par les auteurs pour les traitements disponibles du trouble anxieux généralisé, comparaison indirecte mais qui mérite d’être citée.

La trajectoire n’est pas monotone et l’article se doit de le dire. À la semaine 8, la comparaison secondaire à 100 µg n’atteint pas le seuil (-4,3 points ; IC 95 % -8,9 à 0,3 ; p = 0,06), alors que le test de dose-réponse, lui, reste significatif. À la semaine 12, l’écart avec le placebo est de -7,7 points à 100 µg (IC 95 % -12,6 à -2,8 ; p = 0,003 ; d = 0,81) et de -7,4 points à 200 µg (IC 95 % -12,4 à -2,4 ; p = 0,004 ; d = 0,77). Les taux de réponse à la semaine 12 sont de 65,0 % à 100 µg et 62,5 % à 200 µg contre 30,8 % sous placebo, les taux de rémission de 47,5 %, 45,0 % et 20,5 %.

Deux réserves de lecture s’imposent. La borne supérieure de l’intervalle de confiance du critère principal à 100 µg touche presque zéro, à -0,4 : l’estimation imputée est compatible avec une différence inférieure au seuil de 2,5 points que les auteurs eux-mêmes retiennent, autant qu’avec une différence substantielle. Et la comparaison directe entre les deux doses hautes n’est pas testée ici. Les auteurs concluent néanmoins que 200 µg s’accompagne d’événements indésirables plus fréquents sans gain d’efficacité, et retiennent 100 µg comme dose optimale pour la phase 3 : c’est une lecture descriptive de leurs courbes, pas le résultat d’un test.

Le profil de tolérance est cohérent avec ce que l’on attend du produit et il est rapporté en détail. Au moins un événement indésirable survient chez 97,5 % des participants à 100 µg et 100 % à 200 µg, contre 56,4 % sous placebo, et 98,5 % de l’ensemble des événements surviennent le jour de l’administration. Deux événements sévères, tous deux à type de sensation d’ébriété, sont rapportés et résolus en fin de séance. Un seul événement indésirable grave est survenu, une hospitalisation pour attaque de panique chez un participant du bras 50 µg, 97 jours après l’administration et jugée sans lien avec le produit. Cinq participants, soit 2,5 %, ont quitté l’essai pour événement indésirable, deux dans chacun des bras 25 et 50 µg et un dans le bras 100 µg. Une élévation tensionnelle est rapportée chez 10 % des participants à 100 et à 200 µg contre aucun sous placebo, dans une population dont le protocole excluait toute cardiopathie, toute hypertension non contrôlée et tout allongement de l’intervalle QT corrigé. Aucun comportement suicidaire n’a été observé ; deux participants, un sous 25 µg et un sous placebo, ont rapporté des idées suicidaires sans intention ni plan, tous deux avec des antécédents comparables ou plus sévères. Les effets aigus étaient résolus chez plus de 97 % des participants douze heures après la prise.

Lecture critique

Le problème de cet essai n’est pas son analyse, qui est soignée, ni son critère principal, qui est atteint. C’est l’aveugle, et il faut rendre aux auteurs qu’ils ne s’en cachent pas : ils ont mesuré la reconnaissance du traitement reçu au deuxième jour et ils en publient le résultat agrégé. Environ 85 % des participants sous produit actif ont identifié correctement leur attribution, plus de 65 % des participants sous placebo aussi. Avec 92,5 % de troubles visuels perceptuels à 100 µg contre 10,3 % sous placebo, et 40 % de nausées contre 7,7 %, ce chiffre n’a rien de surprenant. Le critère de jugement est une échelle d’anxiété cotée à partir d’un entretien, donc dépendante de ce que le participant rapporte, et le consentement éclairé détaillait explicitement les effets connus du produit. La confiance dans une croyance d’avoir reçu un traitement actif peut, à elle seule, déplacer un score de ce type.

Il faut nommer précisément ce que cela veut dire, et ce que cela ne veut pas dire. C’est une menace sur la validité interne, pas une démonstration que l’effet est nul. Un signal peut être authentique et mal protégé en même temps. Les auteurs avancent un argument pour l’écarter : puisque la levée d’aveugle survient à toutes les doses et que les deux doses basses ne montrent pas d’efficacité, la différence observée aux doses hautes ne serait pas imputable à cette levée. L’argument est recevable, il n’est pas concluant, car l’intensité de l’expérience aiguë croît avec la dose et la force de la croyance d’attribution aussi : ce qui distingue les bras hauts des bras bas, ce n’est pas seulement la pharmacologie, c’est aussi le degré de certitude du participant. Les analyses qui trancheraient, association entre les réponses au questionnaire d’aveugle et les critères de jugement, données du MEQ30 et de l’échelle 5D-ASC, sont préspécifiées au plan d’analyse mais absentes de cette publication. La donnée sur l’aveugle des cotateurs centraux, préservé dans plus de 80 % des évaluations, renvoie quant à elle à une communication de congrès et non à un article publié.

Cette réserve n’est pas propre à cet essai : elle traverse l’ensemble de la recherche psychédélique, où le produit se signale lui-même, et les auteurs rappellent à juste titre qu’elle existe aussi dans d’autres classes psychotropes. Elle appelle des dispositifs discutés de longue date : publication complète des taux de reconnaissance par bras, comparateur actif produisant des effets sensoriels, critères moins dépendants du rapport du participant.

Le second point est l’indépendance. Neuf des douze auteurs nommés sont employés de MindMed, le statisticien est consultant rémunéré par le promoteur, le premier auteur reçoit des financements de MindMed parmi d’autres, et le dernier auteur déclare un soutien à la recherche d’une longue liste d’industriels incluant MindMed. Le promoteur déclare lui-même avoir participé à toutes les étapes, jusqu’à la décision de soumettre. Cela ne rend pas les données fausses, et le recours à des cotateurs centraux indépendants comme à une procédure d’analyse préspécifiée limite les degrés de liberté. Cela déplace en revanche la charge de la preuve : un résultat de cette nature ne devient solide qu’après réplication par une équipe sans lien avec le développement du produit.

Viennent ensuite les limites ordinaires d’une phase 2b, que la revue signale d’ailleurs en publiant le travail sous la rubrique communication préliminaire. L’effectif est modeste, les intervalles de confiance sont larges, le recrutement se fait dans un seul pays et la population est à 83 % blanche. Surtout, elle est très filtrée : le protocole excluait tout antécédent personnel ou familial au premier degré de trouble bipolaire ou de trouble psychotique, tout antécédent vie entière d’état de stress post-traumatique, les comorbidités psychiatriques jugées susceptibles de brouiller les résultats comme l’épisode dépressif caractérisé, le trouble obsessionnel compulsif ou le trouble panique, tout trouble de l’usage de substances dans les douze mois, tout risque suicidaire significatif, ainsi que les cardiopathies, l’hypertension non contrôlée et les anomalies de l’électrocardiogramme. À cela s’ajoute le sevrage médicamenteux imposé à 84 % des participants. Le patient de l’essai n’est pas le patient de la consultation. Il n’y a pas non plus de comparateur actif, donc rien ne se dit sur le rapport entre ce composé et un antidépresseur sérotoninergique.

Un mot enfin sur ce que les auteurs concluent. Ils ne présentent pas ce travail comme un simple exercice de sélection de dose : leur conclusion soutient l’efficacité dose-dépendante du MM120 et retient 100 µg comme dose optimale des essais pivots. C’est une lecture défendable de leurs données, elle est aussi celle d’un promoteur qui prépare une phase 3, et elle mérite d’être lue comme telle.

Niveau de preuve

Le niveau de preuve formel est celui d’un essai contrôlé randomisé isolé, CEBM 1b, publié par la revue sous la rubrique communication préliminaire. La confiance est élevée sur un point : il existe une relation entre la dose administrée et le score d’anxiété à quatre semaines, et cette relation a été testée selon un plan défini à l’avance, avec contrôle strict du risque de première espèce. Elle est élevée aussi sur la description de la tolérance immédiate, qui est détaillée et cohérente avec ce que l’on attend d’un psychédélique. Elle est faible sur ce qui compte le plus pour la pratique : l’attribution de l’amélioration au composé lui-même plutôt qu’à la connaissance qu’en a le participant, question que les auteurs documentent mais ne résolvent pas, la taille réelle de l’effet, dont les estimations vont de -5,0 à -7,6 points à la semaine 4 selon le mode d’analyse, et la transposabilité à des patients européens non sevrés et souvent comorbides. Le contrôle intégral de l’essai par le promoteur ne disqualifie pas les résultats, il en repousse la consolidation à une réplication indépendante.

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