Publié le 13 août 2026, mis à jour le 16 septembre 2026
Dépression résistante : que vaut le classement des traitements produit par une méta-analyse en réseau ?
Saelens et al. · Neuropsychopharmacology, 2025, 50(6), 913-919 (mise en ligne le 30 décembre 2024)
DOI 10.1038/s41386-024-02044-5
PMID 39739012
Scientifique 76
Éditorial 90
L’essentiel
Cette méta-analyse en réseau rassemble 69 essais randomisés et 10 285 participants adultes en dépression résistante, définie strictement par l’échec d’au moins deux antidépresseurs. Sur vingt-cinq traitements comparés au placebo ou au sham, six seulement ressortent supérieurs sur le taux de réponse : électroconvulsivothérapie, minocycline, stimulation en salves thêta, stimulation magnétique transcrânienne répétitive, kétamine et aripiprazole. La hiérarchie qui en résulte est contre-intuitive, puisqu’elle place la neuromodulation et la kétamine devant l’augmentation par antipsychotiques. Elle est aussi beaucoup plus fragile que ne le laisse croire son rang de tête : l’odds ratio de 12,86 attribué à l’électroconvulsivothérapie s’accompagne d’un intervalle de confiance à 95 % allant de 4,07 à 40,63, et cette supériorité disparaît dès que l’on retire les essais à haut risque de biais, les essais non aveugles, les essais avec données imputées ou ceux sans condition placebo. À lire comme un signal d’orientation, pas comme un classement.
Le contexte
La question se pose à chaque consultation de recours. Un patient n’a pas répondu à deux antidépresseurs bien conduits, et il faut choisir la suite. Les options sont nombreuses et rarement comparées entre elles dans un même essai : changer de classe, potentialiser par un antipsychotique, par du lithium, adresser pour de la kétamine, pour de la stimulation magnétique, pour de l’électroconvulsivothérapie. Les essais existants comparent presque toujours un produit à un placebo, jamais deux stratégies l’une à l’autre. La méta-analyse en réseau est l’outil qui permet de reconstruire ces comparaisons manquantes en passant par le comparateur commun.
Comment se lit un réseau
Ce que la méthode permet, et ce qu’elle suppose
Une méta-analyse en réseau estime un effet entre deux traitements qui n’ont jamais été comparés directement, en passant par leurs comparateurs partagés. Le prix de cette extension est une hypothèse, la transitivité : il faut que les populations, les critères et les contextes des essais reliés soient suffisamment semblables pour que la comparaison indirecte ait un sens. Les auteurs déclarent l’avoir vérifiée sur plusieurs covariables et avoir dupliqué l’analyse fréquentiste par une analyse bayésienne. C’est le bon niveau d’exigence. Il ne dispense pas de regarder ce qui alimente chaque nœud du réseau, parce qu’un rang de tête peut reposer sur trois essais et deux cents patients.
L’étude en un coup d’œil
| Population | |
| Adultes de 18 ans et plus en dépression résistante, définie par l’absence de réponse à au moins deux antidépresseurs, selon la définition retenue par la FDA et l’EMA. Troubles bipolaires et dépressions psychotiques exclus. Âge moyen 43,73 ans (écart type 11,29), 5 662 femmes (55,05 %), score MADRS initial moyen 33 (écart type 6), durée moyenne de l’épisode en cours 33 mois (écart type 38,64). | |
| Interventions | |
| Vingt-cinq traitements : antidépresseurs, augmentation par antipsychotique, thymorégulateurs, kétamine et psychédéliques, neuromodulation (électroconvulsivothérapie, stimulation magnétique transcrânienne répétitive, salves thêta, stimulation transcrânienne à courant continu, stimulation cérébrale profonde). | |
| Comparateur | |
| Placebo et sham, regroupés en un seul nœud. Ce regroupement est un choix méthodologique dont les conséquences sont discutées plus bas. | |
| Critères | |
| Principal, taux de réponse, défini par une réduction d’au moins 50 % du score de dépression sur des échelles variables selon les essais. Secondaires, rémission, score de dépression en fin de traitement et tolérance, celle-ci définie par la proportion de sorties d’essai pour effet indésirable. | |
| Design et effectifs | |
| Revue systématique et méta-analyse en réseau d’essais randomisés, recherche dans PubMed, Embase et le registre Cochrane CENTRAL, avec restriction à la langue anglaise, de l’origine des bases au 13 avril 2023. 8 234 références criblées, 390 textes intégraux examinés, 69 essais inclus, 10 285 participants. Réseau du critère principal, 67 essais et 9 354 participants, deux essais ne fournissant pas de quoi calculer un taux de réponse. Durée moyenne des essais inclus, 5,07 semaines. |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Design et réplication interne | Solide |
| ConstatAnalyse fréquentiste (package Netmeta) dupliquée dans un cadre bayésien, définition réglementaire stricte de la résistance, transitivité examinée sur la sévérité initiale, la durée de l’épisode, les comorbidités, les traitements associés, l’âge et le sexe. | |
| Qualité des essais inclus | Base fragile |
| ConstatDans la section Résultats, 42 essais (60,9 %) sont classés à risque de biais modéré, 9 (13 %) à haut risque et 18 (26,1 %) à faible risque, outil Cochrane RoB 2. Le résumé de l’article donne une répartition différente (12,5 % haut risque, 59,38 % préoccupations, 28,13 % faible risque), incohérence non expliquée par les auteurs. Une revue bien conduite sur une base fragile reste une revue sur une base fragile. | |
| Précision des têtes de classement | Imprécision majeure |
| ConstatL’électroconvulsivothérapie repose sur 208 patients, la minocycline sur une seule étude de 41 patients, quand l’aripiprazole en compte 1 933 et la stimulation magnétique répétitive 1 810. Le classement est établi par des P-scores (0,96 pour l’électroconvulsivothérapie sur le taux de réponse), qui résument des estimations dont certaines proviennent d’un seul essai. | |
| Analyses de sensibilité | Résultats fragiles |
| ConstatL’électroconvulsivothérapie n’est plus significative face au sham lorsque sont exclus les essais avec données imputées, ceux à haut risque de biais, les essais non aveugles ou ceux sans condition placebo. La minocycline n’est plus significative dans les seuls essais à financement non commercial. Pour l’aripiprazole, cette analyse est impossible : les six essais inclus sont tous financés par l’industrie, de sorte que l’absence de significativité y traduit une absence de données, non une disparition d’effet. | |
| Regroupement placebo et sham | Discutable |
| ConstatLe taux de réponse moyen est de 22,48 % dans les bras placebo (étendue 0 à 49,15 %) et de 14,07 % dans les conditions sham (étendue 0 à 72,72 %). Séparer les deux nœuds donne des résultats proches de l’analyse principale, à une exception près : le brexpiprazole atteint alors la significativité (OR 1,53, IC 95 % 1,03 à 2,27). L’hypothèse de regroupement pèse donc sur au moins un résultat. | |
| Hétérogénéité et biais de publication | Modérée |
| ConstatHétérogénéité I² à 47,3 %, IC 95 % 26,8 à 62 %. Hétérogénéité significative entre designs (Q 18,53, p 0,018) et au sein des designs (Q 76,27, p 0,001) ; sous le modèle complet à interaction design par traitement, l’incohérence entre designs n’est plus significative (Q 6,79, p 0,56). Aucune indication de biais de publication n’a été relevée par les auteurs, sur des graphiques en entonnoir ajustés et un test d’Egger. | |
| Transparence | Bonne, avec réserves |
| ConstatFinancement institutionnel (programme de recherche intra-muros du National Institute of Mental Health, ZIAMH002857, publication en accès ouvert financée par l’Université de médecine de Vienne), liens d’intérêts déclarés, conformité PRISMA et son extension pour les réseaux, enregistrement PROSPERO. Deux réserves : les données non incluses ne sont disponibles que sur demande auprès de l’auteur correspondant, et le numéro d’enregistrement diffère entre le résumé (CRD42023420584) et la section méthodes (CRD42022324095). | |
| Liens d’intérêts des auteurs | À prendre en compte |
| ConstatCarlos A. Zarate Jr est co-inventeur de brevets portant sur l’usage de la kétamine et de ses métabolites dans la dépression, droits cédés au gouvernement des États-Unis avec participation à d’éventuelles redevances. Christoph Kraus et Rupert Lanzenberger déclarent des honoraires, financements de recherche ou soutiens de plusieurs laboratoires, dont celui qui commercialise l’eskétamine. Les autres auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts. Cela n’invalide pas le résultat sur la kétamine, mais figure au dossier de sa lecture. | |
Les résultats
| Résultat | Valeur rapportée |
|---|---|
| Électroconvulsivothérapie | OR 12,86, IC 95 % 4,07 à 40,63 |
| LectureRang de tête, mais l’intervalle couvre un rapport de un à dix. Le réseau ne contient aucun essai de l’électroconvulsivothérapie contre placebo ou sham : l’estimation vient de trois comparaisons directes contre stimulation magnétique répétitive ou stimulation transcrânienne à courant continu. Les auteurs rappellent qu’aucune étude contrôlée par sham n’a été publiée depuis 1985, dans la dépression résistante comme hors résistance. | |
| Minocycline | OR 6,5, IC 95 % 1,27 à 33,29 |
| LectureUn nœud alimenté par une seule étude de 41 patients, dont les auteurs signalent qu’elle se distingue par une sévérité initiale inhabituelle (score HAM-D moyen 34,5). Ce résultat ne se transporte pas en clinique. | |
| Stimulation en salves thêta | OR 4,8, IC 95 % 2,21 à 10,39 |
| LectureEffet net, intervalle large mais entièrement au-dessus de 1, sur 683 participants. | |
| Stimulation magnétique répétitive | OR 4,01, IC 95 % 2,36 à 6,81 |
| LectureLe résultat le mieux étayé des têtes de classement, avec l’intervalle le plus resserré et 1 810 participants. | |
| Kétamine | OR 3,4, IC 95 % 2,14 à 5,41 |
| LectureDans les analyses en sous-groupes, seule la forme racémique se sépare significativement du placebo, mais la comparaison directe entre forme racémique et eskétamine, voies d’administration regroupées, ne montre pas de différence significative. Les essais TRANSFORM, pivots pour l’autorisation de l’eskétamine, ont été écartés de l’analyse principale pour un motif de transitivité, un antidépresseur oral étant introduit dans les deux bras. | |
| Aripiprazole | OR 1,9, IC 95 % 1,25 à 2,91 |
| LectureSeul antipsychotique à se distinguer, sur 1 933 participants. Réserve principale : les six essais d’aripiprazole inclus sont tous financés par l’industrie, ce qui interdit de tester ce résultat sur des essais indépendants. Ce n’est pas la démonstration d’un effet lié au financement, c’est l’absence de toute donnée permettant de l’écarter. | |
| Effets par grandes familles | Neuromodulation 3,35, cibles NMDA 2,94, antipsychotiques 1,36 |
| LectureNeuromodulation OR 3,35 (IC 95 % 2,09 à 5,35), agents ciblant le récepteur NMDA OR 2,94 (2,03 à 4,27), antipsychotiques OR 1,36 (1,04 à 1,78). Les trois autres familles ne se séparent pas du placebo : psychédéliques sérotoninergiques 2,26 (0,91 à 5,61), autres mécanismes pharmacologiques 1,44 (0,86 à 2,39), thymorégulateurs 1,09 (0,63 à 1,88). | |
| Non significatifs | Psilocybine 1,8, quétiapine LP 0,99, lithium 0,71 |
| LecturePsilocybine OR 1,8 (IC 95 % 0,62 à 5,25), quétiapine à libération prolongée 0,99 (0,48 à 2,08), lithium 0,71 (0,28 à 1,83). Absence de différence démontrée dans ce réseau, ce qui ne démontre pas une absence d’effet. Pour la psilocybine, le nombre d’essais disponibles à la date de la recherche reste faible. | |
| Critères secondaires | Rémission, score final, tolérance |
| LectureQuatre traitements tiennent sur tous les critères : électroconvulsivothérapie, salves thêta, stimulation magnétique répétitive et kétamine. La rémission est significativement différente du placebo pour ces quatre traitements, plus l’aripiprazole et l’association olanzapine et fluoxétine. Sur la tolérance, six traitements augmentent significativement les sorties d’essai pour effet indésirable (odds ratios de 2,23 à 5,63) : quétiapine, olanzapine, fluoxétine, association olanzapine et fluoxétine, aripiprazole et brexpiprazole. Les antipsychotiques sont la classe la moins bien tolérée de l’analyse. | |
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Validité de la question posée | Élevée |
| ConstatDéfinition réglementaire de la résistance, exclusion des bipolaires et des formes psychotiques : la population est celle du problème clinique réel. | |
| Validité interne du réseau | Moyenne |
| ConstatLa revue est mieux conduite que les essais qu’elle agrège. La qualité d’une synthèse ne compense pas la qualité de sa matière première. | |
| Adéquation entre revendication et preuve | À nuancer |
| ConstatLes conclusions des auteurs restent mesurées, ils écrivent que ces résultats peuvent aider à guider des choix fondés sur les preuves. Mais le résumé met en avant une étendue d’odds ratios allant jusqu’à 12,86, sans y associer les analyses de sensibilité qui font tomber ce chiffre. Le lecteur pressé retiendra le 12,86. | |
| Validité externe | Partielle |
| ConstatLe critère est la réponse à court terme, sur des essais d’une durée moyenne de 5,07 semaines, rarement au-delà de 6 à 8 semaines. Le maintien de la réponse, la tolérance au long cours et l’acceptabilité pour le patient ne sont pas ce que classe ce réseau, et les auteurs le reconnaissent explicitement. | |
| Revendication d’antériorité | Circonscrite |
| ConstatLes auteurs ne revendiquent pas la première méta-analyse en réseau de la dépression résistante : ils citent les précédentes. Ils revendiquent d’être les premiers à réunir la neuromodulation, les antidépresseurs établis et les antidépresseurs d’action rapide dans un même réseau, et les premiers à y inclure les psychédéliques sérotoninergiques. La restriction est de leur fait et se recopie telle quelle. | |
| Documentation de la résistance | Déclarative |
| ConstatLes participants avaient en moyenne échoué 4,33 antidépresseurs (écart type 1,96), mais seuls 17 essais (24,64 %) rapportent le nombre exact d’essais thérapeutiques antérieurs. La définition réglementaire est appliquée sur des données souvent déclarées et non vérifiées. | |
Niveau de preuve
Niveau de preuve Oxford 1a par le design : revue systématique avec méta-analyse en réseau d’essais randomisés. Le niveau tient au design, pas à la qualité du matériau, et près des trois quarts des essais agrégés sont classés à risque de biais modéré ou élevé. La confiance est modérée sur le fait que la neuromodulation et les agents ciblant le récepteur NMDA se situent au-dessus de l’augmentation par antipsychotiques dans cette population, résultat porté par l’analyse par familles. Elle est faible sur l’ordre exact des traitements entre eux, et très faible sur les deux premiers rangs pris isolément. Cette dissociation entre confiance dans le message et défiance envers le classement est l’enseignement méthodologique de l’article.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Sur une résistance vraie, deux échecs documentés, je pense neuromodulation et kétamine avant d’empiler les antipsychotiques, où seul l’aripiprazole surnage. Mais je ne prends pas le premier rang de l’électroconvulsivothérapie pour argent comptant : il repose sur 208 patients et trois comparaisons directes, sans aucun essai contre sham dans le réseau. »
Traduction pour la pratique : ce qui se retient de ce travail, c’est un ordre de grandeur entre familles de traitements, pas un palmarès. La décision reste individuelle, et elle intègre l’accès, la tolérance et la préférence du patient, qui ne figurent dans aucun de ces odds ratios.
Ce que vous pouvez en faire
- Vérifier d’abord que la résistance est réelle : deux antidépresseurs, à posologie suffisante, pendant une durée suffisante, avec une observance documentée. Le réseau ne s’applique qu’à cette population.
- Envisager l’adressage vers la neuromodulation ou la kétamine plus tôt dans le parcours, plutôt qu’après un troisième ou quatrième empilement médicamenteux.
- Si une potentialisation par antipsychotique est retenue, savoir que l’aripiprazole est le seul à se distinguer dans ce réseau, que ses six essais inclus sont tous financés par l’industrie, sans contre-épreuve indépendante disponible, et que les antipsychotiques sont la classe la moins bien tolérée de l’analyse.
- Distinguer kétamine racémique et eskétamine : dans ce réseau, seule la forme racémique se sépare du placebo, alors que la comparaison directe entre les deux formes ne montre pas de différence significative. Leurs conditions d’accès diffèrent : en France, l’eskétamine intranasale dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans la dépression résistante, en association à un antidépresseur sérotoninergique, avec administration sous surveillance et contre-indication en cas de maladie vasculaire cérébrale, anévrisme ou malformation artérioveineuse, ou d’antécédent d’hémorragie intracérébrale. La kétamine racémique reste hors autorisation dans cette indication.
- Garder en tête que deux des six traitements gagnants n’ont pas d’indication française dans la dépression : l’aripiprazole n’est pas autorisé en potentialisation d’un antidépresseur, et la minocycline n’a aucune indication psychiatrique. Ce sont des données de recherche, pas des options de prescription immédiates.
- Savoir répondre à un patient qui a lu que l’électroconvulsivothérapie serait douze fois plus efficace : le chiffre existe, l’intervalle qui l’accompagne va de 4,07 à 40,63, et il ne survit pas au retrait des essais les plus faibles.
Questions fréquentes
Faut-il changer l’ordre des traitements en dépression résistante ?
Le travail suggère de ne pas repousser la neuromodulation et la kétamine en dernier recours. Il ne fournit pas d’algorithme, et il ne compare pas les stratégies séquentielles entre elles.
Pourquoi le lithium n’apparaît-il pas efficace ?
Son estimation dans ce réseau ne se distingue pas du comparateur (OR 0,71, IC 95 % 0,28 à 1,83). Cela ne démontre pas son inefficacité. Les auteurs proposent eux-mêmes une explication : les méta-analyses antérieures favorables au lithium définissaient la résistance par l’échec d’un seul antidépresseur et incluaient des dépressions bipolaires, deux situations exclues ici.
Ce classement s’applique-t-il au trouble bipolaire ?
Non. Les patients bipolaires étaient explicitement exclus, de même que les dépressions psychotiques.
Que penser de la place de la psilocybine ?
Elle n’atteint pas la significativité dans ce réseau (OR 1,8, IC 95 % 0,62 à 5,25), pas plus que l’ayahuasca (OR 3,94, IC 95 % 0,73 à 21,20). La recherche bibliographique s’arrête au 13 avril 2023 et les auteurs jugent nécessaires des études ultérieures pour trancher. Aucune conclusion ferme, dans un sens ou dans l’autre, ne s’en déduit.
Un odds ratio de 12,86 est-il crédible ?
Il correspond à ce que rapportent les auteurs, mais il est très imprécis et il ne résiste pas aux analyses de sensibilité. C’est un bon cas d’école : la taille d’un effet et la solidité d’une preuve sont deux choses distinctes.
Bibliographie commentée
Étude source. Saelens J, Gramser A, Watzal V, Zarate CA Jr, Lanzenberger R, Kraus C. Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology. 2025;50(6):913-919. Mise en ligne le 30 décembre 2024. DOI 10.1038/s41386-024-02044-5. PMID 39739012. Version en accès libre : PMC12032262. Méta-analyse en réseau de 69 essais randomisés, financement institutionnel du National Institute of Mental Health, matériel supplémentaire volumineux hébergé chez l’éditeur.
Contrepoint direct. Anand A, Mathew SJ, Sanacora G, Murrough JW, Goes FS, Altinay M, et al. Ketamine versus ECT for nonpsychotic treatment-resistant major depression. N Engl J Med. 2023;388(25):2315-2325. DOI 10.1056/NEJMoa2302399. PMID 37224232. Citée par les auteurs comme le plus grand essai comparatif direct à ce jour : la kétamine y est non inférieure à l’électroconvulsivothérapie, sur une population majoritairement ambulatoire. Ce résultat tempère le premier rang obtenu ici par l’électroconvulsivothérapie, et les auteurs le signalent eux-mêmes.
Ce qui a été consulté. Vérification effectuée le 13 août 2026 sur le texte intégral de la publication, version en accès libre PubMed Central (33 pages), lue en entier : résumé, introduction, matériel et méthodes, résultats, figures 1 à 4 et leurs légendes, discussion, remerciements, contributions des auteurs, financement, disponibilité des données, liens d’intérêts et liste des 30 références. Tous les chiffres publiés ici, effectifs, odds ratios, intervalles de confiance, statistiques d’hétérogénéité, P-scores et taux de réponse des bras témoins, proviennent de ce texte. Les métadonnées bibliographiques (revue, année, volume, numéro, pagination, identifiant numérique d’objet, identifiant PubMed) ont été confirmées sur le site de l’éditeur et sur PubMed. Le matériel supplémentaire (document de 15,4 Mo et liste de contrôle PRISMA) n’a pas pu être consulté : il est hébergé chez l’éditeur et ne figure pas dans le document consulté. En conséquence, les figures et tableaux supplémentaires ne sont pas cités dans cet article, et aucune valeur qui n’existerait que dans ce matériel n’y est reprise. Deux points relevés dans la source elle-même sont signalés au lecteur : la répartition des risques de biais diffère entre le résumé et la section des résultats, et le numéro d’enregistrement PROSPERO diffère entre le résumé et la section des méthodes. Le statut réglementaire français des traitements cités a été vérifié sur les autorisations de mise sur le marché en vigueur, hors de la publication source. Article soumis à une double lecture indépendante.
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