Publié le 13 août 2026, mis à jour le 24 septembre 2026
Varénicline et bupropion dans le trouble de l’usage d’alcool : l’essai annonce une combinaison, il démontre une monothérapie
L’essentiel
Cet essai suédois de phase 2, randomisé, en double aveugle, à quatre bras et contre placebo, a comparé pendant treize semaines la varénicline associée au bupropion, la varénicline seule, le bupropion seul et un double placebo, chez 384 adultes présentant un trouble de l’usage d’alcool modéré à sévère. Contre placebo, la combinaison réduit le phosphatidyléthanol sanguin (d=0,39, p=0,004) et le pourcentage de journées de forte consommation (d=0,31, p=0,008). La varénicline seule fait de même (d=0,30, p=0,005 et d=0,36, p=0,023). Mais la comparaison qui portait l’hypothèse de l’essai, la combinaison contre la varénicline seule, ne montre aucune différence (d=0,022, p=0,97 sur le biomarqueur, d=0,027, p=0,76 sur les journées de forte consommation), et la hiérarchie séquentielle de tests préspécifiée s’interrompt à cet endroit précis. Le bras de bupropion seul est testé après cette interruption : ses tailles d’effet sur les deux critères co-primaires vont de 0,14 à 0,28, et rien de ce qu’il produit ne conserve de valeur confirmatoire. Autrement dit, le bénéfice démontré est attribuable à la varénicline. L’apport propre du bupropion est ailleurs, et il est secondaire : il raccourcit la durée des nausées induites par la varénicline. Rien de tout cela ne se transpose en France, où ces deux molécules relèvent du sevrage tabagique et non de l’alcool.
Le contexte
Le trouble de l’usage d’alcool est l’un des motifs de consultation où l’écart entre la fréquence du problème et la place réellement occupée par le traitement pharmacologique est le plus grand. Les molécules autorisées dans cette indication existent, elles sont efficaces, mais leur taille d’effet moyenne reste modeste, et une proportion importante de patients n’en reçoit aucune. Toute piste susceptible de déplacer ce niveau d’efficacité mérite d’être examinée sérieusement, y compris quand elle vient de molécules développées pour une autre dépendance.
La varénicline et le bupropion viennent du sevrage tabagique. Leur essai dans l’alcool ne relève pas du hasard de réemploi : il suit une hypothèse pharmacologique explicite, et l’intrication clinique entre alcool et nicotine est forte, puisque 49 pour cent des participants de cet essai étaient usagers quotidiens de nicotine. La question posée par les auteurs n’est pas seulement de savoir si la varénicline agit sur la consommation d’alcool, mais si l’ajout du bupropion amplifie cet effet. C’est l’hypothèse de combinaison, et c’est elle qui donne son titre à l’essai.
Le mécanisme
Ce que l’essai teste, et ce qu’il ne mesure pas
L’hypothèse de travail est dopaminergique. L’effet renforçateur de l’alcool passe pour une large part par le système dopaminergique mésolimbique, dont l’activation est modulée par des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. La varénicline, agoniste partiel de ces récepteurs, est censée atténuer ce renforcement. Le bupropion, qui agit sur la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, est censé agir sur le même système par une voie différente, d’où l’idée d’un effet additif de la combinaison.
Il faut être précis sur le statut de cette hypothèse dans l’essai. Les critères de jugement sont tous des critères de consommation, d’abstinence ou de craving. Aucun ne documente directement le mécanisme supposé : ni imagerie, ni occupation de récepteur, ni marqueur central. L’essai teste donc une conséquence clinique attendue de l’hypothèse dopaminergique, il ne teste pas l’hypothèse elle même. Un résultat négatif sur la combinaison ne réfute pas le modèle pharmacologique, et un résultat positif sur la varénicline ne le démontre pas non plus.
Ce que mesure le phosphatidyléthanol sanguin
Le phosphatidyléthanol sanguin, ou B-PEth, est un phospholipide anormal formé dans la membrane des globules rouges uniquement en présence d’éthanol. Sa concentration reflète l’exposition cumulée à l’alcool sur les semaines précédentes, là où l’alcoolémie ne couvre que quelques heures et où le carnet de consommation dépend de ce que le patient déclare. Les auteurs revendiquent d’être le premier essai randomisé du trouble de l’usage d’alcool à en faire un critère principal, et c’est probablement l’apport méthodologique le plus durable de ce travail : sur ce critère, le biais de déclaration disparaît.
Il faut cependant nommer ce qu’il ne mesure pas. Le B-PEth quantifie une exposition, pas une maladie. Il ne dit rien du craving, rien du retentissement fonctionnel, familial ou professionnel, rien des complications somatiques, rien de la mortalité. Il reste un critère de substitution du comportement de consommation, objectif mais intermédiaire, et non un critère clinique dur. Une baisse du B-PEth signifie que le patient a moins bu sur la période, ce qui est déjà beaucoup, mais la traduction de cette baisse en bénéfice clinique durable relève d’une inférence que cet essai, d’une durée de treize semaines et sans suivi après l’arrêt du traitement, ne documente pas.
L’étude en un coup d’œil
| Population, intervention, comparateur, critères de jugement | |
|---|---|
| Population | |
| 384 adultes de 25 à 70 ans analysés, trouble de l’usage d’alcool modéré à sévère (au moins 4 des 11 critères du DSM-5), B-PEth au moins égal à 0,5 µmol/L au dépistage, au moins deux journées de forte consommation par semaine sur les trois mois précédents. Recrutement par annonces dans les médias. Exclusions nombreuses : abstinence entre le dépistage et la randomisation, traitement d’un sevrage dans les 30 jours, tout traitement susceptible d’agir sur la consommation, comorbidité psychiatrique ou somatique susceptible d’affecter les évaluations ou la sécurité, antécédent de delirium tremens ou de crise convulsive de sevrage dans les cinq ans. Population de 72 pour cent d’hommes, âge médian 57 ans, 49 pour cent d’usagers quotidiens de nicotine. | |
| Intervention | |
| Varénicline 1 mg deux fois par jour associée au bupropion à libération prolongée 150 mg deux fois par jour, après une semaine de titration, puis 12 semaines à pleine dose sans ajustement posologique. | |
| Comparateurs | |
| Trois autres bras, en répartition 1:1:1:1 : placebo plus placebo, varénicline plus placebo, placebo plus bupropion. Ce sont ces deux bras de monothérapie qui font la valeur du dispositif : ils permettent d’attribuer l’effet, ce que la plupart des essais de combinaison ne permettent pas. | |
| Critères de jugement | |
| Deux critères co-primaires sur les semaines 2 à 11 : le phosphatidyléthanol sanguin et le pourcentage de journées de forte consommation, recueilli par timeline follow-back. Critères secondaires, sans hiérarchie annoncée entre eux : consommation totale en grammes par jour, pourcentage de jours d’abstinence, craving mesuré sur échelle visuelle analogique. | |
| Design et effectifs | |
| Essai contrôlé randomisé de phase 2, double aveugle, contre placebo, multicentrique sur quatre centres suédois, durée 13 semaines soit 91 jours. 388 patients randomisés, 384 analysés en intention de traiter modifiée : 97 sous double placebo, 100 sous varénicline plus bupropion, 96 sous varénicline plus placebo, 91 sous placebo plus bupropion. Population per protocole, définie par au moins 80 pour cent des jours de traitement pris, de 61 à 69 patients par bras. Niveau de preuve CEBM 1b. |
Le contrôle de qualité
| Élément | Jugement |
|---|---|
| Randomisation et allocation | Blocs de 8, gérés par un tiers |
| ConstatLa séquence est générée et conservée par un tiers, le pharmacien préparateur, qui distribue aussi les traitements aux centres. Le code n’a été levé qu’après verrouillage de la base, et l’analyse statistique a été conduite sur des groupes codés. Un audit indépendant de bonnes pratiques cliniques a été réalisé par un prestataire nommé dans l’article. | |
| Maintien de l’aveugle | Démasquage fonctionnel probable |
| ConstatLes nausées surviennent chez 51 pour cent des patients sous varénicline seule, soit 49 sur 96, contre 11 pour cent sous double placebo, soit 11 sur 97, avec une durée médiane de 45 jours contre 10 jours. Un effet indésirable aussi discriminant permet d’inférer l’allocation, ce qui touche le critère autodéclaré. Aucun test d’intégrité de l’aveugle n’est rapporté, ni dans les méthodes, ni dans l’appendice. | |
| Critères de jugement | Un biomarqueur sanguin en co-primaire |
| ConstatLe choix d’un critère co-primaire objectif protège le résultat principal du biais de déclaration, ce qui est peu fréquent dans ce champ. Le second co-primaire reste autodéclaré, et c’est lui qui est exposé au démasquage. | |
| Effectif et puissance | Cible atteinte |
| ConstatPuissance calculée a priori avec un risque alpha de 0,025 et une puissance de 0,80, pour un effet détectable de d=0,44 sur le biomarqueur et de d=0,43 sur les journées de forte consommation. La cible de 360 patients en intention de traiter modifiée est atteinte. Cette valeur d’effet détectable est à garder en tête pour lire les résultats négatifs. | |
| Données manquantes | Aucune imputation |
| ConstatLes moyennes sont calculées sur les données disponibles, sans imputation, ce que les auteurs indiquent explicitement. Le détail des sorties d’étude bras par bras figure dans le diagramme de flux, que nous n’avons pas pu lire. Ce que l’on peut établir tient à l’observance : la population per protocole retient 64 patients sur 100 dans le bras combiné, contre 69 sur 97 sous double placebo et 68 sur 96 sous varénicline seule. Le bras le plus chargé en molécules est celui qui retient le moins. | |
| Plan d’analyse | Hiérarchie séquentielle préspécifiée |
| ConstatLes deux critères co-primaires sont traités comme deux hypothèses indépendantes, chacune au risque alpha de 0,025 dans le calcul d’effectif, sans ajustement de multiplicité entre elles ni entre les comparaisons, celles-ci étant hiérarchisées. Une correction de Holm-Bonferroni est appliquée aux critères secondaires. Double préenregistrement et protocole publié ; le plan d’analyse statistique et le plan de gestion des données ne sont pas publiés, ils sont disponibles sur demande. Le dispositif est lisible, et c’est précisément ce qui rend visible l’endroit où il s’arrête. | |
| Présentation des résultats | Per protocole mise en avant |
| ConstatL’analyse per protocole, restreinte aux 61 à 69 patients par bras les plus observants, donne des tailles d’effet numériquement plus grandes pour la combinaison, et c’est elle qui est mise en avant dans la conclusion. | |
| Sécurité | Onze événements graves, répartition équilibrée |
| ConstatOnze événements indésirables graves au total, répartis équitablement entre les bras, aucun considéré comme ayant une probabilité élevée d’être lié au traitement. Un essai de phase 2 de treize semaines sur 384 patients ne permet pas de conclure sur les événements rares. | |
Les résultats
| Comparaison | Résultat |
|---|---|
| Varénicline plus bupropion contre placebo, critères co-primaires | B-PEth d=0,39, p=0,004 ; journées de forte consommation d=0,31, p=0,008 |
| ConstatLa combinaison fait mieux que le double placebo sur les deux critères co-primaires, en intention de traiter modifiée. C’est le résultat mis en avant par le titre et le résumé. | |
| Varénicline seule contre placebo, critères co-primaires | B-PEth d=0,30, p=0,005 ; journées de forte consommation d=0,36, p=0,023 |
| ConstatLa monothérapie fait également mieux que le double placebo sur les deux critères, avec des valeurs du même ordre. Sur les journées de forte consommation, la taille d’effet de la varénicline seule est numériquement supérieure à celle de la combinaison. | |
| Combinaison contre varénicline seule | B-PEth d=0,022, p=0,97 ; journées de forte consommation d=0,027, p=0,76 |
| ConstatAucune différence détectée sur l’un ou l’autre des co-primaires. Sur le biomarqueur, l’estimation de la différence est de −0,002, avec un intervalle de confiance à 95 pour cent allant de −0,123 à 0,119. La hiérarchie séquentielle préspécifiée s’interrompt à cette comparaison : au sens strict, aucun test ultérieur ne conserve son niveau de preuve confirmatoire. | |
| Bupropion seul contre placebo, critères co-primaires | Hors hiérarchie ; tailles d’effet de 0,14 à 0,28 |
| ConstatCette comparaison se situe après l’interruption de la hiérarchie, elle n’a donc aucune valeur confirmatoire. Elle n’est pas pour autant vide : sur les journées de forte consommation, la valeur de p nominale est de 0,04 en intention de traiter modifiée comme en per protocole, et l’appendice rapporte, sans correction de multiplicité, une réduction de la consommation totale (d=0,30, p=0,041 en intention de traiter modifiée) et une augmentation de la part de jours d’abstinence (d=0,41, p=0,024). À lire aussi avec l’effet détectable de l’essai, de l’ordre de d=0,43 à 0,44 : un effet réel plus petit ne pouvait pas être mis en évidence par ce dispositif. | |
| Consommation totale en grammes par jour, après correction de multiplicité | Significative pour la combinaison : d=0,44 en intention de traiter modifiée, d=0,47 en per protocole |
| ConstatC’est le seul critère secondaire qui résiste à la correction de multiplicité en intention de traiter modifiée, et il y résiste pour la combinaison seulement. En per protocole, le craving y résiste également, mais pour la varénicline seule (d=0,43, p=0,005). Ces résultats se situent après l’interruption de la hiérarchie, ce qui leur donne une valeur exploratoire et non confirmatoire. | |
| Analyse per protocole, 61 à 69 patients par bras | Combinaison d=0,43 et 0,41 ; varénicline seule d=0,29 et 0,34 |
| ConstatLes tailles d’effet de la combinaison y sont numériquement plus grandes que celles de la varénicline seule. Ces deux séries de valeurs n’ont jamais fait l’objet d’un test de comparaison entre elles. Comparer deux tailles d’effet obtenues chacune contre placebo ne remplace pas la comparaison directe, qui a été faite en per protocole aussi, et qui y est également négative (p=0,78 sur le biomarqueur, p=0,63 sur les journées de forte consommation). | |
| Nausées | 51 pour cent sous varénicline seule contre 11 pour cent sous double placebo ; durée médiane 45 jours, 10 jours sous double placebo, 16,5 jours quand le bupropion est associé |
| ConstatVoilà l’apport propre du bupropion dans cet essai : il ne renforce pas l’effet de la varénicline sur la consommation, il en raccourcit un effet indésirable marquant. Il s’agit d’un résultat de tolérance, situé dans les critères secondaires, et non d’un critère de jugement principal. | |
| Événements indésirables graves | Onze au total, répartis équitablement, aucun jugé de probabilité élevée d’être lié au traitement |
| ConstatAucun signal de sécurité particulier sur la durée de l’essai. La taille de l’échantillon et la durée de treize semaines ne permettent pas de statuer sur les événements rares ou tardifs. | |
Une précision de lecture, favorable cette fois. Les tableaux de résultats rapportent, pour chaque comparaison, l’estimation de la différence et son intervalle de confiance à 95 pour cent. On peut donc borner les comparaisons négatives, ce qui est rare et appréciable : sur le biomarqueur, la différence entre la combinaison et la varénicline seule va de −0,123 à 0,119, un intervalle serré et centré sur zéro. En revanche, aucun intervalle de confiance n’est donné autour des tailles d’effet standardisées elles mêmes, qui restent des estimations ponctuelles.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Domaine 1, processus de randomisation | Risque faible |
| ConstatSéquence en blocs de 8 générée et conservée par un tiers, allocation dissimulée, aveugle maintenu jusqu’au verrouillage de la base. | |
| Domaine 2, écarts par rapport à l’intervention prévue | Préoccupations |
| ConstatL’asymétrie très marquée des nausées entre les bras rend le démasquage fonctionnel plausible, sans qu’il soit possible de l’objectiver a posteriori, aucun test d’intégrité de l’aveugle n’ayant été rapporté. | |
| Domaine 3, données manquantes | Préoccupations |
| ConstatAucune imputation des données manquantes, et une observance inégale entre les bras, moindre dans le bras combiné. L’analyse per protocole, très réduite, est de surcroît mise en avant dans la conclusion, ce qui expose au biais d’observance. | |
| Domaine 4, mesure du critère de jugement | Risque faible |
| ConstatLe premier co-primaire est un dosage sanguin, insensible au biais de déclaration. Le second est autodéclaré et se trouve donc exposé au démasquage évoqué au domaine 2. L’évaluation globale du risque de biais situe les préoccupations sur les domaines 2 et 3, et nous ne la durcissons pas ici. | |
| Domaine 5, sélection du résultat rapporté | Risque faible |
| ConstatDouble préenregistrement et protocole publié. Les auteurs rapportent explicitement la non-significativité de la comparaison entre combinaison et varénicline seule, ainsi que l’arrêt de la hiérarchie. | |
| Risque de biais global, outil RoB 2 | Préoccupations |
| ConstatLe niveau global retenu est celui de préoccupations, porté par les domaines 2 et 3. Ce n’est pas un risque élevé, et l’essai reste utilisable : c’est un essai de bonne facture méthodologique dont deux points de fragilité sont identifiés. | |
| Adéquation entre la revendication et la preuve | Titre et conclusion en avance sur les données |
| ConstatLe titre, le résumé et la conclusion mettent en avant la combinaison, alors que la seule comparaison directe la concernant est négative et que la hiérarchie s’arrête là. L’argument implicite repose sur des tailles d’effet numériquement plus grandes en per protocole, qui n’ont jamais été comparées entre elles. La discussion compare par ailleurs les tailles d’effet observées à celles rapportées pour la naltrexone et l’acamprosate dans une méta-analyse (d=0,2), comparaison indirecte entre essais différents et non testée ici. | |
| Indépendance et liens d’intérêts | Conflit de propriété déclaré |
| ConstatCinq auteurs sur onze sont copropriétaires de la société Sobrera Pharma AB, dont le premier auteur et la dernière autrice, qui en sont les fondateurs. D’autres auteurs déclarent des honoraires ou des financements de recherche de plusieurs laboratoires. Ces liens sont déclarés. Le promoteur reste académique, le financement principal public, l’analyse a été conduite en aveugle sur groupes codés et un audit indépendant a eu lieu ; les auteurs précisent que Sobrera Pharma n’a ni produit ni fourni les médicaments de l’étude et n’a pris part ni à l’analyse statistique ni à l’interprétation des données. Il s’agit néanmoins d’un conflit de propriété, c’est à dire du degré le plus fort, et c’est un élément que le lecteur doit avoir en tête au moment de lire la mise en avant de la combinaison dans le titre et la conclusion. Nous ne présumons d’aucune intention, nous signalons une configuration. | |
| Validité externe | Population sélectionnée |
| ConstatRecrutement par annonces dans les médias et critères d’exclusion nombreux, en particulier toute comorbidité psychiatrique ou somatique susceptible d’affecter les évaluations ou la sécurité, et tout antécédent de delirium tremens ou de crise convulsive de sevrage dans les cinq ans. Il en résulte une population socialement stable et médicalement saine, d’âge médian 57 ans, assez éloignée de la patientèle habituelle d’addictologie, où les comorbidités sont la règle. | |
Niveau de preuve
La confiance est élevée sur un point, et il est loin d’être mineur : dans cette population et sur treize semaines, la varénicline réduit la consommation d’alcool par rapport au placebo, et ce résultat tient sur les deux critères co-primaires, dont un dosage sanguin insensible au biais de déclaration. C’est démontré, au sens d’un essai randomisé unique de phase 2, avec un risque de biais qualifié de préoccupations. La démonstration porte sur la monothérapie, quel que soit le titre de l’essai.
La confiance est faible, ou nulle, sur trois points, et la symétrie s’impose entre eux. Premièrement, la combinaison n’a pas montré de supériorité sur la varénicline seule, ce qui n’établit pas leur équivalence : l’essai n’a pas été construit comme un essai d’équivalence ou de non-infériorité, et aucun seuil d’écart cliniquement acceptable n’a été fixé a priori. L’intervalle de confiance de la différence, lui, est publié, et il est serré autour de zéro sur le biomarqueur, de −0,123 à 0,119, ce qui rend peu vraisemblable un bénéfice important de l’ajout du bupropion sur ce critère. Ce qu’on peut dire est donc simple : rien dans cet essai ne soutient l’ajout du bupropion pour améliorer l’effet sur la consommation. Deuxièmement, le bras de bupropion seul se lit dans les mêmes limites, aggravées par sa position dans la hiérarchie : testé après l’interruption, il ne produit aucun résultat confirmatoire, ses tailles d’effet sur les co-primaires vont de 0,14 à 0,28 alors que le dispositif était dimensionné pour détecter un effet de l’ordre de d=0,43 à 0,44, et quelques valeurs de p nominales inférieures à 0,05 apparaissent sans pouvoir être interprétées. Non testable ne veut pas dire inefficace, pour le bupropion comme pour la combinaison. Troisièmement, la durabilité de l’effet n’est pas documentée : l’essai s’arrête à treize semaines, sans suivi après l’arrêt du traitement.
Reste une distinction de statut à garder claire. Que la varénicline réduise la consommation dans cette population sélectionnée est démontré. Que son effet soit supérieur à celui des traitements aujourd’hui autorisés dans cette indication est suggéré, sur la base d’une comparaison indirecte entre essais différents, jamais testée ici en face à face. Que la voie nicotinique et dopaminergique constitue une cible pertinente dans le trouble de l’usage d’alcool relève de l’hypothèse de travail des auteurs, cohérente avec leurs résultats, mais que cet essai ne mesure pas directement.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Essai suédois bien fait, honnêtement, et le biomarqueur sanguin en critère principal, ça c’est intéressant. Ce qu’il montre, c’est que la varénicline réduit la consommation d’alcool, avec un effet qui a l’air supérieur à ce qu’on obtient avec les traitements autorisés, mais attention, c’est une comparaison de loin, pas un face à face. La combinaison avec le bupropion ne fait pas mieux que la varénicline seule, le bupropion seul est testé trop tard dans le plan d’analyse pour qu’on puisse en conclure quoi que ce soit, et le seul apport clair de la molécule c’est de raccourcir les nausées. En France, je ne change rien : aucune de ces deux molécules n’a d’indication dans l’alcool. »
Traduction pour la pratique : l’article se lit comme un résultat sur la varénicline, pas comme un résultat sur une association. Le titre de l’essai et ce que l’essai établit ne coïncident pas, et c’est cette dissociation qui fait l’intérêt du cas. Retenir aussi la prudence dans les deux sens : ni la combinaison ni le bupropion seul n’ont été montrés inefficaces, ils n’ont pas été montrés efficaces, ce qui n’est pas la même chose.
Ce que vous pouvez en faire
- En France, ne rien modifier à la prise en charge du trouble de l’usage d’alcool sur la base de cet essai. Statut vérifié le 13 août 2026 : la varénicline (CHAMPIX) dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans l’arrêt du tabac chez l’adulte, elle est commercialisée depuis sa remise à disposition confirmée par l’ANSM le 12 janvier 2026 et remboursée à 65 pour cent ; le bupropion (ZYBAN L.P. 150 mg), autorisé depuis le 3 août 2001 comme aide au sevrage tabagique chez le patient dépendant à la nicotine, est commercialisé et non remboursable. Aucune des deux n’a d’autorisation dans le trouble de l’usage d’alcool, où d’autres molécules sont autorisées en France et restent le cadre de référence. Une prescription en dehors des indications autorisées n’est pas librement licite : elle est subordonnée à l’absence d’alternative appropriée disposant d’une autorisation, engage la responsabilité du prescripteur, et doit être justifiée, expliquée au patient et tracée.
- Retenir la leçon de lecture, transposable à beaucoup d’essais de combinaison : quand une hiérarchie séquentielle de tests s’interrompt sur une comparaison négative, tout ce qui vient après reste descriptif, y compris les valeurs de p inférieures à 0,05. Et comparer deux tailles d’effet obtenues chacune contre placebo ne remplace jamais la comparaison directe entre les deux bras.
- Dans le sevrage tabagique, chez un patient gêné par des nausées prolongées sous varénicline, l’idée d’associer le bupropion dispose désormais d’un argument randomisé. Argument à manier avec réserve : il vient d’un résultat secondaire, obtenu dans une autre indication, chez des patients consommateurs d’alcool. Il ne constitue pas une conduite à tenir.
- Rappel pharmacologique, hors du champ de cet essai : le bupropion abaisse le seuil épileptogène, ce qui appelle une vigilance particulière dans le contexte alcoolique, notamment en situation de sevrage, et ses contre-indications propres doivent être vérifiées avant toute association. C’est d’ailleurs pour cela que le protocole de cet essai excluait tout antécédent de crise convulsive. La varénicline a fait l’objet d’un long débat sur les événements neuropsychiatriques, qu’un essai de phase 2 de treize semaines excluant les comorbidités psychiatriques significatives ne pouvait pas trancher.
- Suivre le phosphatidyléthanol sanguin comme critère. S’il s’installe comme critère principal dans les essais sur l’alcool, la littérature du champ deviendra plus lisible, puisque les résultats cesseront de dépendre entièrement de ce que les patients déclarent. C’est probablement l’apport le plus durable de ce travail.
Questions fréquentes
La varénicline devient-elle un traitement du trouble de l’usage d’alcool ?
Non. Il s’agit d’un essai de phase 2, conduit dans un seul pays, sur treize semaines, dans une population sélectionnée. En France, au 13 août 2026, cette molécule dispose d’une autorisation de mise sur le marché dans l’arrêt du tabac chez l’adulte, et non dans l’alcool, indication qui dispose de ses propres traitements autorisés. Un résultat de phase 2, même propre, ouvre une voie de développement, il ne modifie pas une indication.
L’association varénicline et bupropion n’a donc aucun intérêt ?
La formulation exacte est plus prudente. L’essai n’a pas mis en évidence de supériorité de la combinaison sur la varénicline seule pour réduire la consommation, avec des valeurs de p de 0,97 et 0,76. Cela ne démontre pas que les deux stratégies sont équivalentes : l’essai n’a pas été conçu pour cela. L’intervalle de confiance de la différence est publié et reste serré autour de zéro sur le biomarqueur, de −0,123 à 0,119, ce qui rend peu vraisemblable un gain important de l’association sur ce critère. Ce qu’on peut dire est qu’aucun élément de ce travail ne justifie d’ajouter le bupropion dans le but d’améliorer l’effet sur la consommation.
Le bupropion est-il inefficace dans le trouble de l’usage d’alcool ?
Ce n’est pas ce que l’essai montre, et la même prudence s’applique qu’à la question précédente. Le bras de bupropion seul est testé après l’interruption de la hiérarchie séquentielle : quelles que soient ses valeurs, elles ne peuvent pas être interprétées comme confirmatoires. Ses tailles d’effet sur les deux critères co-primaires vont de 0,14 à 0,28, alors que l’essai était dimensionné pour détecter un effet de l’ordre de 0,43 à 0,44, et l’appendice rapporte pour ce bras quelques valeurs de p nominales inférieures à 0,05, non corrigées et non interprétables. La conclusion honnête est que ce dispositif ne permettait pas de trancher sur le bupropion seul, pas qu’il est dépourvu d’effet.
Que vaut le phosphatidyléthanol sanguin comme critère de jugement ?
Il apporte quelque chose de réel : une mesure objective de l’exposition à l’alcool sur les semaines précédentes, qui ne dépend pas de ce que le patient déclare, ce qui est un progrès notable dans un champ où les critères sont presque toujours déclaratifs. Mais il mesure une exposition, pas une maladie. Il ne dit rien du craving, du fonctionnement, des complications somatiques ou de la mortalité. C’est un critère de substitution du comportement de consommation, objectif mais intermédiaire, et sa traduction en bénéfice clinique durable n’est pas établie par un essai de treize semaines.
Les liens d’intérêts des auteurs invalident-ils l’essai ?
Non, et il faut rester factuel. Cinq auteurs sur onze sont copropriétaires de la société Sobrera Pharma AB, dont le premier auteur et la dernière autrice, qui en sont les fondateurs. Ces liens sont déclarés. Le promoteur est académique, le financement principal public, l’analyse a été conduite en aveugle sur groupes codés, un audit indépendant a eu lieu, et les auteurs indiquent que la société n’a ni produit ni fourni les traitements de l’étude et n’est intervenue ni dans l’analyse statistique ni dans l’interprétation des données. Un conflit de propriété reste toutefois le degré le plus fort de lien d’intérêt, et il pèse moins sur les chiffres que sur la manière dont ils sont présentés. Or c’est précisément la mise en avant de la combinaison, contre ce que montre la comparaison directe, qui constitue le point faible de cet article.
Bibliographie
Söderpalm B, Lidö H, Franck J, Håkansson A, Lindqvist D, Heilig M, Guterstam J, Samuelson M, Askerup B, Wallmark-Nilsson C, de Bejczy A. Efficacy and safety of varenicline and bupropion, in combination and alone, for alcohol use disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. The Lancet Regional Health Europe 2025 ; 54 : 101310. DOI 10.1016/j.lanepe.2025.101310. PMID 40487775. Essai randomisé de phase 2, quatre bras, 384 patients analysés, treize semaines. Apport : deux bras de monothérapie permettant d’attribuer l’effet, et un biomarqueur sanguin en critère co-primaire. Limites : démasquage fonctionnel probable par les nausées, aucune imputation des données manquantes et observance inégale entre les bras, hiérarchie de tests interrompue sur la comparaison centrale, population sélectionnée, conflit de propriété déclaré pour cinq auteurs sur onze.
Le protocole de l’essai a été publié séparément : de Bejczy A, Lidö H, Söderpalm B. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial on the efficacy of varenicline and bupropion in combination and alone for treatment of alcohol use disorder: Protocol for the COMB study. PLOS ONE 2024 ; 19 : e0296118. DOI 10.1371/journal.pone.0296118. Enregistrements : EudraCT 2018-000048-24 et ClinicalTrials.gov NCT04167306.
Ce qui a été consulté. Vérification. Le document initialement transmis par l’éditeur ne comportait que la page de notice et le résumé. Le texte intégral, en accès libre sous licence Creative Commons, a été consulté pour cette relecture : méthodes, randomisation et aveugle, calcul d’effectif, séquence hiérarchique de tests, résultats et tableaux de résultats primaires et de sécurité, ainsi que la notice PubMed pour la déclaration d’intérêts complète. L’appendice supplémentaire a été lu en entier, tableaux S1 à S6 et résultats secondaires non corrigés, de même que le protocole publié de l’essai. N’ont pas pu être consultés : le diagramme de flux des participants, le tableau des caractéristiques de la population totale, la fin de la discussion et les rubriques de fin d’article. Les sorties d’étude bras par bras et le paragraphe des limites en dépendent, ils ne sont donc pas rapportés ici. Deux discordances internes à la publication sont signalées : le résumé et le tableau des résultats donnent des valeurs légèrement différentes pour la varénicline seule sur le biomarqueur (d=0,30 et p=0,005 contre d=0,314 et p=0,004), et le résumé et le tableau per protocole diffèrent sur plusieurs tailles d’effet. Les valeurs retenues ici sont celles du résumé publié. Le statut réglementaire français a été vérifié le 13 août 2026 sur la base de données publique des médicaments et sur le site de l’ANSM. Cet article a fait l’objet d’une double lecture indépendante.
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