Publié le 9 août 2026, mis à jour le 15 septembre 2026
Eskétamine dans la dépression résistante : que dit la réanalyse des données individuelles des essais d’enregistrement ?
BMC Medicine · 2025 ; 23(1) : 677 · Naudet et al.
DOI 10.1186/s12916-025-04435-x
PMID 41310599
Scientifique 81
Éditorial 89
L’essentiel
Sept essais randomisés en double aveugle contre placebo, six d’initiation et un de continuation, 1 505 patients, et surtout les données individuelles obtenues du fabricant par l’intermédiaire du Yale Open Data Access Project. Un huitième essai, en monothérapie, a été analysé séparément sur données agrégées, ses données individuelles n’ayant pas été fournies malgré la demande. Une équipe indépendante a réanalysé le matériel qui a servi à l’autorisation de l’eskétamine intranasale dans la dépression résistante, selon un protocole accepté par la revue avant que les résultats soient connus. Dans les cinq essais d’initiation associant eskétamine et antidépresseur qui documentent ce critère, la différence moyenne sur la MADRS à au moins quatre semaines est de −2,94 points, intervalle de confiance à 95 % de −5,39 à −0,48, certitude GRADE modérée. L’effet existe donc, il va dans le bon sens, et l’intervalle entier reste sous le seuil de 6,5 points que les protocoles des essais pivots avaient eux-mêmes retenu pour dimensionner leurs effectifs. Sédation, dissociation et événements indésirables sont nettement plus fréquents. Aucun excès d’événements graves n’est démontré, mais le rapport de taux d’incidence est de 1,35 avec un intervalle de 0,54 à 3,40 : un risque triplé reste compatible avec ces données, sur un effectif qui ne permet pas de l’exclure. Les auteurs concluent à un avantage statistiquement significatif mais faible, dont la pertinence clinique reste incertaine au regard des risques.
Le contexte
L’eskétamine intranasale a été autorisée en 2019 par la FDA et par l’EMA dans la dépression résistante, sur un dossier composé d’essais promus par le fabricant. Depuis, la molécule occupe une place particulière : très attendue par des patients en impasse, encadrée par une organisation lourde, et discutée dans la littérature méthodologique presque autant que dans la littérature clinique. La question posée ici n’est pas de savoir si l’eskétamine fait quelque chose. C’est de savoir combien, mesuré sur les données brutes plutôt que sur les articles qui les rapportent.
Deux éléments de méthode changent le statut de ce travail. Le premier est le format : un rapport enregistré, dont le protocole a été déposé sur l’Open Science Framework et accepté sur le principe par la revue le 15 novembre 2021, puis enregistré sur PROSPERO le 11 décembre 2021 sous le numéro CRD42021290721. Le second est la source : les données individuelles des patients, et non les seules données agrégées des publications. La chronologie est ici l’argument principal. Les demandes d’accès aux données ont été soumises à la plateforme YODA le 5 janvier 2022, et l’accès a été accordé le 8 février 2022. Le plan d’analyse était donc figé et validé par la revue avant même que les auteurs aient demandé les données, ce qui neutralise l’essentiel des marges de manœuvre a posteriori.
Un précédent éclaire l’intérêt de la démarche. Après les alertes publiées par cette même équipe sur l’essai de continuation, le promoteur a rapporté une analyse de sensibilité dont la valeur de p passait d’un résultat hautement significatif à un résultat qualifié de tout juste significatif. C’est exactement le type d’écart qui reste invisible dans les publications princeps et que l’accès aux données individuelles permet d’examiner.
Reste la référence de comparaison, qui est le cœur de l’article. Le seuil de 6,5 points sur la MADRS n’est pas une donnée de nature, et il n’a pas été inventé par les auteurs de la réanalyse. Selon leur description, il provient des protocoles des trois premiers essais pivots, où il servait au calcul du nombre de sujets nécessaires, sur la base des résultats de phase 2 et d’un jugement clinique. Autrement dit, c’est la marche que le programme de développement s’était lui-même fixée. Elle n’est ni consensuelle ni validée par ailleurs, mais elle a l’avantage rare d’avoir été écrite avant, et par la partie que la comparaison dessert.
L’étude en un coup d’œil
| Question (PICO) | |
|---|---|
| Population | |
| Adultes présentant une dépression résistante selon les critères des essais du programme de développement de l’eskétamine. 1 505 patients, données individuelles issues de 7 essais randomisés en double aveugle contre placebo, soit 6 essais d’initiation et 1 essai de continuation. Un 8e essai, en monothérapie (476 participants), a été analysé séparément sur données agrégées, ses données individuelles n’ayant pas été fournies malgré la demande. La majorité des patients avaient un niveau de résistance bas | |
| Intervention | |
| Eskétamine intranasale, en association à un antidépresseur oral dans les essais d’initiation et dans l’essai de continuation, ou en monothérapie dans le 8e essai analysé séparément | |
| Comparateur | |
| Placebo intranasal, associé ou non à un antidépresseur selon l’essai | |
| Critère principal | |
| Score MADRS à au moins 4 semaines dans les essais d’initiation, confronté au seuil de pertinence clinique de 6,5 points retenu dans la conception des essais pivots. Certitude évaluée par GRADE | |
| Design | |
| Revue systématique et méta-analyse sur données individuelles, publiée sous forme de rapport enregistré. Méta-analyse en deux étapes pour l’efficacité, en une étape pour la recherche de modérateurs. Analyses séparées selon la phase (initiation ou continuation) et selon le type de traitement (association ou monothérapie) · CEBM 1a · PROSPERO CRD42021290721 |
Le contrôle de qualité
| Critère | Statut |
|---|---|
| Préenregistrement | Solide |
| ConstatRapport enregistré accepté sur le principe avant connaissance des résultats, protocole public sur l’Open Science Framework, enregistrement PROSPERO | |
| Nature des données | Solide |
| ConstatDonnées individuelles obtenues via le Yale Open Data Access Project, et non relecture des seuls résultats publiés | |
| Sélection et risque de biais | Solide |
| ConstatDeux chercheurs indépendants pour la sélection des études et pour l’évaluation du risque de biais | |
| Choix du seuil de référence | Solide |
| ConstatLe seuil de 6,5 points est celui des protocoles des essais pivots, donc antérieur à cette réanalyse et non choisi après coup | |
| Accès aux données de centre | Réserve |
| ConstatL’identifiant de centre avait été retiré des jeux de données fournis, pour des raisons d’anonymisation. Aucune analyse centre par centre n’était donc possible, et les auteurs ont procédé par exclusion de pays | |
| Intégrité des données | Réserve |
| ConstatL’évaluation de la FDA décrit des problèmes possibles dans deux essais. Pour l’essai d’initiation conduit chez les sujets âgés : une courbe de réponse inhabituelle, des discordances entre jeux de données verrouillés et des violations de protocole rapportées. Pour l’essai de continuation : un site polonais où la totalité du bras placebo rechute et qui porte à lui seul le résultat global | |
| Essai de monothérapie | Réserve |
| ConstatDonnées agrégées seulement, avec des réserves des auteurs sur un biais de sélection et sur une possible levée de l’insu | |
| Financement et indépendance | Solide |
| ConstatFinancement par un Programme hospitalier de recherche clinique du ministère français de la Santé, sans rôle du financeur dans la conception, le recueil, l’analyse, la décision de publier ni la préparation du manuscrit. Trois auteurs sont membres d’une liste d’experts indépendants de l’industrie, et aucun ne déclare de lien avec les fabricants des produits étudiés | |
Les résultats
| Critère | Résultat |
|---|---|
| MADRS à au moins 4 semaines, association (5 essais) | MD = −2,94 (IC 95 % : −5,39 à −0,48), certitude GRADE modérée |
| Lecture PEBSignificatif mais l’intervalle entier reste sous le seuil de 6,5 points | |
| Taille d’effet standardisée | SMD = −0,25 (IC 95 % : −0,45 à −0,06) |
| Lecture PEBEffet faible Valeur issue du texte intégral, absente du résumé publié | |
| MADRS à 1 semaine (6 essais d’initiation) | MD = −2,51 (IC 95 % : −4,81 à −0,20) |
| Lecture PEBMême ordre de grandeur dès la première semaine Valeur issue du texte intégral | |
| Rechute, essai de continuation | HR = 0,38 (IC 95 % : 0,26 à 0,57) |
| Lecture PEBRéduction franche du risque mais le critère principal perd sa significativité lorsque tous les centres polonais sont exclus | |
| Monothérapie, 1 essai, données agrégées | MD = −6,32 (IC 95 % : −8,62 à −4,03) |
| Lecture PEBEffet plus grand mais réserves explicites sur le biais de sélection et sur la levée de l’insu | |
| Sédation | RR = 3,70 (IC 95 % : 2,02 à 6,78) |
| Lecture PEBMultiplication par près de 4 | |
| Dissociation | RR = 2,36 (IC 95 % : 2,10 à 2,65) |
| Lecture PEBIntervalle étroit, effet indésirable constant et attendu | |
| Événements indésirables | IRR = 3,91 (IC 95 % : 2,37 à 6,45) |
| Lecture PEBExcès net | |
| Événements indésirables graves | IRR = 1,35 (IC 95 % : 0,54 à 3,40) |
| Lecture PEBAucun excès démontré mais l’intervalle laisse place à un risque plus que triplé | |
| Modérateurs | 5 modérateurs testés, tous non significatifs : niveau de résistance p = 0,80, âge p = 0,45, sévérité initiale p = 0,79, sexe p = 0,87, classe d’antidépresseur associé, ISRS ou IRSNa, p = 0,91 |
| Lecture PEBAucun profil de patient plus répondeur n’émerge La plupart des patients avaient une résistance de stade bas, ce qui limite ce que l’on peut dire des formes très résistantes | |
Le chiffre à retenir n’est pas isolé, il est relatif. Une différence de 2,94 points sur une échelle qui en compte 60 correspond à une taille d’effet standardisée de 0,25. C’est réel et c’est petit. La borne haute de l’intervalle, à −5,39 points, reste encore en deçà de 6,5. Ce n’est donc pas un problème de puissance : même à la borne la plus favorable de l’intervalle de confiance, on n’atteint pas la marche que le programme de développement s’était fixée.
Sur la prévention de la rechute, le rapport de risque de 0,38 est le résultat le plus impressionnant de l’ensemble, et c’est aussi le plus fragile. L’identifiant de centre avait été retiré des jeux de données fournis pour des raisons d’anonymisation, ce qui interdisait toute analyse excluant un centre donné. Les auteurs ont donc procédé par exclusion de pays. Lorsque l’ensemble des centres polonais est retiré, la taille d’effet diminue et le critère principal, la rémission, perd sa significativité statistique. Le critère de réponse, lui, la conserve. Cette précision ne figure pas dans le résumé publié et se lit comme un signal de fragilité, pas comme une réfutation.
Trois éléments complètent la lecture. D’abord, l’évaluation de la FDA a décrit des problèmes possibles d’intégrité des données dans deux essais : une courbe de réponse inhabituelle, des discordances entre jeux de données verrouillés et des violations de protocole rapportées pour l’essai d’initiation conduit chez les sujets âgés, et un site polonais dont la totalité du bras placebo rechute pour l’essai de continuation. Ensuite, la recherche de modérateurs est négative sur les cinq variables testées, sexe compris avec un p de 0,87, ce qui ne laisse aucune base empirique pour désigner à l’avance un profil de patient qui bénéficierait davantage. Enfin, le travail est financé par un Programme hospitalier de recherche clinique du ministère français de la Santé, le financeur n’étant intervenu ni dans la conception, ni dans le recueil et l’analyse, ni dans la décision de publier, ni dans la préparation du manuscrit.
Lecture critique
| Domaine | Jugement |
|---|---|
| Protection contre les analyses opportunistes | Solide |
| ConstatRapport enregistré, plan d’analyse figé avant les résultats, protocole accessible. Le format ne garantit pas la justesse, il garantit que le résultat n’a pas été choisi | |
| Adéquation entre revendication et preuve | Solide |
| ConstatLa conclusion des auteurs, un effet statistiquement significatif mais faible et de pertinence clinique incertaine, correspond exactement à ce que montrent les intervalles | |
| Validité du seuil de comparaison | Réserve |
| ConstatLe seuil de 6,5 points vient des protocoles industriels et d’un jugement clinique, non d’une étude de différence minimale cliniquement importante. Il est légitime comme référence interne, il n’a pas valeur de norme universelle | |
| Robustesse du résultat sur la rechute | Réserve |
| ConstatRésultat porté par un seul essai de continuation. L’anonymisation interdisait toute analyse centre par centre, et l’exclusion de l’ensemble des centres polonais fait perdre sa significativité au critère principal | |
| Intégrité de l’aveugle dans les essais sources | Réserve |
| ConstatAvec un risque relatif de dissociation de 2,36, l’aveugle est difficilement étanche. Ce raisonnement est une lecture PEB, pas un résultat de l’article, mais il pèse sur l’interprétation d’un effet de cette taille | |
| Validité externe vers les formes très résistantes | Réserve |
| ConstatLa population analysée était majoritairement peu résistante. L’absence de modération par le niveau de résistance ne peut pas être extrapolée aux patients les plus lourds, qui sont pourtant ceux à qui l’on propose la molécule | |
| Durée d’observation | Réserve |
| ConstatLe critère principal d’efficacité est mesuré à au moins quatre semaines. Seul l’essai de continuation documente le maintien du bénéfice, et c’est par ailleurs le résultat le plus fragile du dossier. La tolérance sur plusieurs mois d’usage réel n’est pas couverte par ce matériel | |
| Orientation des auteurs | Réserve |
| ConstatL’équipe comprend des chercheurs identifiés pour leurs travaux critiques sur l’évaluation des antidépresseurs et sur les biais de publication. Le format du rapport enregistré limite ce que cette orientation pouvait faire aux résultats, il ne l’annule pas comme question | |
Une distinction mérite d’être tenue fermement. Cette réanalyse ne montre pas que l’eskétamine est inefficace : la direction de l’effet est constante, elle apparaît dès la première semaine, et l’intervalle exclut zéro. Elle montre que l’ampleur de l’effet, mesurée sur les données du dossier d’enregistrement, reste inférieure à la marche de pertinence clinique inscrite dans les protocoles de ce même dossier. Ce sont deux énoncés différents, et le second est le seul que les données autorisent.
Niveau de preuve
Appréciation PEB : confiance élevée sur l’existence et sur la petitesse de l’effet en association, confiance modérée sur la prévention de la rechute, confiance faible sur la monothérapie. Le dispositif méthodologique est ce qui se fait de mieux pour réévaluer un dossier d’enregistrement : données individuelles, protocole accepté avant les résultats, double évaluation indépendante, certitude GRADE explicite. Ce qui abaisse la confiance ne tient pas à la conduite du travail mais au matériau : six essais d’initiation courts, un seul essai de continuation, un huitième essai de monothérapie disponible en données agrégées seulement, et une population moins résistante que celle à qui la molécule est proposée en pratique.
Le test du confrère
Ce que dirait un confrère expérimenté à qui l’on présente cette étude en deux minutes, entre deux consultations.
« Trois points de MADRS. Eux-mêmes s’étaient fixé six et demi pour calibrer leurs essais, et on n’y arrive pas, même en prenant la borne la plus favorable. Je continue d’en adresser, pour les patients qui n’ont plus grand-chose, mais j’arrête de laisser croire que c’est un basculement. Et je le dis avant la première séance, pas quand le patient me demande pourquoi il ne sent rien. »
Traduction pour la pratique : l’indication ne bouge pas, le discours qui l’accompagne, si. On passe d’une promesse de retournement à une proposition mesurée, avec un bénéfice moyen modeste et des effets indésirables nettement plus fréquents. Aucune analyse de répondeurs n’est rapportée, et les cinq modérateurs testés sont négatifs : rien ne permet, à ce jour, d’annoncer à un patient donné qu’il fait partie de ceux qui répondront fortement.
Ce que vous pouvez en faire dès lundi matin. L’indication reste la même. Ce qui change, c’est ce que vous annoncez, à qui, et dans quel ordre.
- Chiffrer l’information avant la première administration plutôt qu’après : un gain moyen de l’ordre de 3 points de MADRS à au moins quatre semaines, une fréquence de sédation multipliée par 3,7 et de dissociation par 2,4 par rapport au placebo. La source ne publie pas de fréquences absolues, ces rapports ne se traduisent donc pas directement en pourcentage de séances concernées.
- Ne pas réserver l’eskétamine aux formes les plus lourdes en espérant un effet proportionnel à la résistance : aucune modération par le niveau de résistance n’a été retrouvée. La réserve à poser dans l’autre sens est que la population analysée était peu résistante, donc cette absence de modération n’a pas été testée là où vous prescrivez le plus.
- Reprendre les précautions du résumé des caractéristiques du produit à chaque séance et non seulement à l’instauration : administration sous supervision d’un professionnel de santé, mesure de la pression artérielle avant puis environ 40 minutes après la prise, pas de conduite ni de manipulation de machines avant le lendemain après une nuit de sommeil réparateur. Contre-indications à revérifier : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, maladie vasculaire anévrismale, y compris intracrânienne, aortique thoracique ou abdominale, ou artérielle périphérique, tout antécédent d’hémorragie intracérébrale, sans critère d’ancienneté, et événement cardiovasculaire récent, défini comme datant de moins de six semaines. L’étiquetage américain ajoute la malformation artérioveineuse à la maladie vasculaire anévrismale, l’européen ne la mentionne pas.
- Documenter la décision de poursuivre au-delà de la phase d’initiation. La réduction du risque de rechute est le meilleur argument en faveur de la continuation, et c’est aussi le résultat le plus fragile du dossier. Une réévaluation datée, avec un critère explicite, vaut mieux qu’une reconduction tacite.
- Utiliser ce travail comme cas d’école auprès des internes : un seuil de pertinence clinique écrit avant les résultats, par la partie que la comparaison dessert, vaut tous les commentaires sur la différence entre significativité et pertinence.
Questions fréquentes
Faut-il arrêter de prescrire l’eskétamine ?
Non, et l’article ne le propose pas. L’effet est réel, orienté dans le bon sens, et la molécule garde sa place chez des patients pour lesquels les options se comptent sur les doigts d’une main. Ce que la réanalyse impose de revoir, c’est l’ampleur annoncée, pas l’existence de l’indication.
Un résultat significatif mais sous le seuil, qu’est-ce que cela veut dire concrètement ?
Que la différence entre eskétamine et placebo n’est probablement pas due au hasard, et qu’elle reste petite. La significativité statistique répond à la question de l’existence, pas à celle de la taille. Ici les deux réponses divergent, et c’est tout le propos de l’article.
D’où vient le seuil de 6,5 points ?
Des protocoles des trois premiers essais pivots, où il servait au calcul du nombre de sujets nécessaires, sur la base des résultats de phase 2 et d’un jugement clinique, tel que le décrivent les auteurs. Ce n’est pas une norme validée de différence minimale cliniquement importante, et il ne faut pas le présenter comme telle. Sa force est ailleurs : il a été écrit avant, par le programme de développement lui-même.
Les patients les plus résistants en tirent-ils davantage ?
Rien ne le montre. Cinq modérateurs ont été testés, niveau de résistance, âge, sévérité initiale, sexe et classe d’antidépresseur associé, et aucun n’est significatif. Attention toutefois à ne pas lire cette absence comme une démonstration : la majorité des patients inclus avaient une résistance de stade bas, ce qui laisse la question ouverte pour les formes les plus sévères.
Une équipe qui critique l’eskétamine depuis des années est-elle crédible pour la réévaluer ?
La question est légitime et la réponse tient au format. Un rapport enregistré fixe le plan d’analyse avant que les résultats soient connus et le fait valider par la revue à ce stade. L’orientation des auteurs pouvait influencer le choix des questions, beaucoup moins le traitement des données. C’est précisément ce que ce format est censé produire, et c’est la raison pour laquelle il devrait être exigé plus souvent, y compris des industriels.
Bibliographie commentée
Naudet F, Pellen C, Fodor LA, Gastaldon C, Barbui C, Turner EH, Le Pabic E, Cristea IA (2025). Efficacy and safety of esketamine for « treatment resistant depression »: registered report for a systematic review with an individual patient data meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. BMC Medicine, 23(1), 677. DOI 10.1186/s12916-025-04435-x · PMID 41310599. Étude source analysée ici. Enregistrement PROSPERO CRD42021290721. Financement : Programme hospitalier de recherche clinique du ministère français de la Santé (ESK-T-Dep), sans rôle du financeur dans la conception, le recueil, l’analyse, la décision de publier ni la préparation du manuscrit.
Popova V et al. (2019). Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. American Journal of Psychiatry. DOI 10.1176/appi.ajp.2019.19020172 · PMID 31109201. Essai pivot d’initiation, l’un de ceux dont les données individuelles ont été réanalysées ici. À lire pour voir comment un même matériel se présente selon qu’on le rapporte ou qu’on le réanalyse. Attention au titre : les deux bras recevaient un antidépresseur oral nouvellement initié, le comparateur du spray nasal était un placebo, il ne s’agit donc pas d’un comparateur actif de l’eskétamine. Limites : essai promu par le fabricant, effectif limité.
Daly EJ et al. (2019). Efficacy of Esketamine Nasal Spray Plus Oral Antidepressant Treatment for Relapse Prevention in Patients With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 76(9), 893-903. DOI 10.1001/jamapsychiatry.2019.1189 · PMID 31166571. Essai de continuation, source du rapport de risque de rechute de 0,38 repris dans la méta-analyse. C’est aussi l’essai dont un site polonais a fait l’objet de réserves de la FDA. L’anonymisation des jeux de données interdisait une analyse centre par centre, d’où l’exclusion de pays retenue comme approche de remplacement.
Reif A et al. (2023). Esketamine Nasal Spray versus Quetiapine for Treatment-Resistant Depression. New England Journal of Medicine. DOI 10.1056/NEJMoa2304145 · PMID 37792613. Essai ouvert comparant eskétamine et quétiapine à libération prolongée en association, favorable à l’eskétamine. Contrepoint utile, avec deux limites qui interdisent de l’opposer à la réanalyse : conception ouverte, donc sans insu, et promotion industrielle.