Publié le 2 septembre 2026, mis à jour le 23 septembre 2026
Kétamine racémique ou eskétamine par voie nasale : même baisse des scores, pas la même rémission
Journal of Affective Disorders · 2026 ; 400 : article 121208 · Sarlon J et al.
DOI 10.1016/j.jad.2026.121208
PMID 41577046
Scientifique 68
Éditorial 78
Soixante-seize patients ambulatoires en dépression résistante, suivis dans un centre universitaire bâlois entre février 2021 et février 2025, ont reçu par voie nasale soit de la kétamine racémique hors autorisation, soit de l’eskétamine selon le protocole autorisé. Sur la baisse moyenne du score MADRS entre le premier et le vingt-huitième jour, les deux produits se tiennent à moins d’un point d’écart, en deçà du seuil de non-infériorité fixé à trois points. Sur la rémission, en revanche, l’écart va dans l’autre sens : 38,7 % des patients sous eskétamine contre 15,6 % sous kétamine racémique, avec un intervalle de confiance large. Le travail est rétrospectif, non randomisé, mené dans un seul centre, et la puissance pour les critères secondaires n’atteint pas 80 %. Les auteurs eux-mêmes présentent leurs résultats comme générateurs d’hypothèses et leur analyse comme intermédiaire.
Le contexte
Depuis l’autorisation de l’eskétamine intranasale dans la dépression résistante, en mars 2019 aux États-Unis et en décembre 2019 en Europe selon les auteurs, la question du coût et de l’accès se pose dans les services qui traitent ces patients. La kétamine racémique est utilisée depuis les années 1960, d’abord comme anesthésique ; son administration intraveineuse à doses subanesthésiques est aujourd’hui une intervention établie dans la dépression, appuyée par plusieurs essais randomisés et méta-analyses. La voie nasale racémique, elle, reste beaucoup moins étudiée. À la connaissance des auteurs, aucune étude n’avait comparé directement les deux formulations intranasales dans cette population.
L’enjeu n’est pas seulement économique. Si les deux produits font baisser les scores de la même façon mais que l’un fait franchir le seuil de rémission à davantage de patients, alors la moyenne recouvre deux distributions de réponses différentes, et le choix ne se réduit pas à un arbitrage budgétaire.
L’étude en un coup d’œil
| Élément | |
|---|---|
| Population | |
| Soixante-seize patients ambulatoires de dix-huit ans et plus, en dépression résistante, suivis aux cliniques psychiatriques universitaires de Bâle entre février 2021 et février 2025. Trente et un sous eskétamine, quarante-cinq sous kétamine racémique. Étaient exclus les patients adressés uniquement pour un traitement d’entretien (5), ceux ayant reçu moins de sept administrations d’induction (4) et ceux ayant interrompu l’induction pour effet indésirable (3). | |
| Intervention | |
| Kétamine racémique intranasale, 28 à 168 mg par séance, deux séances par semaine pendant quatre semaines, soit huit administrations en phase d’induction. Titration flexible selon l’âge, la tolérance, la réponse clinique et les comorbidités. | |
| Comparateur | |
| Eskétamine intranasale, 28 à 84 mg par séance selon le protocole de titration autorisé, même schéma d’induction, même cadre de surveillance. | |
| Critère de jugement principal | |
| Variation du score MADRS total entre le premier et le vingt-huitième jour, avec une marge de non-infériorité prédéfinie à moins de trois points et une puissance annoncée d’au moins 80 % sur ce seuil. Critères secondaires : rémission (MADRS inférieur ou égal à 12), réponse (baisse d’au moins 50 % du MADRS), analyses de sensibilité aux seuils de 10 et 7, sécurité et tolérance. | |
| Schéma | |
| Étude observationnelle rétrospective monocentrique, ouverte, sur données cliniques de routine, analysée selon le cadre de l’essai cible émulé. Analyse de variance à mesures répétées, rapports de cotes avec intervalles de confiance, modélisation bayésienne multiniveau et tests du khi-deux avec correction de Yates. Analyses en intention de traiter, sous R 4.4.0. Niveau de preuve Oxford 3b. | |
Le contrôle de qualité
| Point contrôlé | Jugement |
|---|---|
| Protocole pré-enregistré | Aucun enregistrement mentionné |
| ConstatLa publication ne mentionne aucun numéro d’enregistrement. Elle indique en revanche que la marge de non-infériorité de trois points était définie à l’avance, de même que le critère de non-infériorité sur la rémission, fixé à la conservation d’au moins la moitié de l’effet de l’eskétamine. Une déclaration de transparence signée par l’auteur garant accompagne l’article. | |
| Randomisation | Absente |
| ConstatL’attribution du produit dépendait de considérations cliniques et administratives : inéligibilité à l’eskétamine faute d’essais antérieurs suffisants, refus de remboursement par l’assurance, souhait du patient de commencer sans délai, expérience antérieure favorable de la kétamine racémique. C’est la limite structurante de ce travail, et les auteurs la placent en tête de leurs limites. | |
| Insu | Absent |
| ConstatÉtude ouverte, assumée comme telle. Les auteurs écrivent que les attentes des patients comme les convictions des cliniciens vis-à-vis d’un produit autorisé ou hors autorisation ont pu influencer le recueil des symptômes et l’évaluation clinique. | |
| Comparabilité initiale | Satisfaisante sur les données de base |
| ConstatÂge, sexe, indice de masse corporelle, MADRS initial, diagnostic et sévérité sont équilibrés dans le tableau 1, toutes les valeurs de p étant supérieures à 0,10, ce qui a conduit les auteurs à ne pas ajuster sur covariables. Deux réserves : la proportion de femmes diffère du simple au double sans atteindre le seuil de significativité (25,8 % contre 46,7 %, p = 0,110), et les auteurs reconnaissent que les traitements psychotropes associés différaient entre les groupes et ont pu contribuer aux résultats. | |
| Puissance statistique | Inégale selon le critère |
| ConstatPuissance d’au moins 0,97 pour détecter un effet faible sur le critère principal, proche de 1,0 pour un effet modéré. Mais 74 % seulement pour détecter un rapport de cotes de 0,5 sur les critères secondaires dichotomiques, en deçà de la cible de 80 % que les auteurs s’étaient fixée. Le résultat le plus frappant de l’étude est aussi le moins bien étayé, et les auteurs rappellent eux-mêmes qu’en situation de faible puissance un résultat significatif peut être un faux positif. | |
| Comparabilité des protocoles | Asymétrique |
| ConstatTitration flexible d’un côté, algorithme standardisé de l’autre. Les auteurs notent que cette flexibilité entraînait des durées variables de dose stable au moment de l’évaluation du vingt-huitième jour, et qu’elle a pu contribuer à la moindre rémission observée dans le groupe kétamine. | |
| Financement et liens d’intérêts | Aucun financement spécifique |
| ConstatLa publication déclare que la recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’un organisme de financement, commercial ou non lucratif, et que les auteurs n’ont rien à déclarer. Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de Suisse du Nord-Ouest et centrale. Les données sont annoncées comme disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable. | |
Les résultats
| Critère | Résultat |
|---|---|
| Baisse du MADRS à quatre semaines | Moins d’un point d’écart entre les deux bras |
| LectureMADRS moyen initial 27,5 (écart-type 8,1) pour l’ensemble, 17,7 (8,9) après traitement, soit une baisse moyenne de 9,7 points (8,3). Par groupe : eskétamine 9,3 points de baisse (écart-type 9,1), kétamine racémique 10,0 points (écart-type 7,7). L’écart reste très en deçà de la marge de non-infériorité de trois points. Critère principal atteint. | |
| Effet du temps | F(1,74) = 104,54 ; p < 0,001 |
| LectureÊta carré généralisé 0,25. Les deux groupes s’améliorent nettement. En l’absence de bras témoin, cette amélioration ne s’attribue pas au seul produit. | |
| Effet du traitement et interaction | F(1,74) = 0,70 ; p = 0,41 |
| LectureÊta carré généralisé 0,007, et pas davantage d’interaction entre le temps et le traitement (F(1,74) = 0,15 ; p = 0,70 ; êta carré 0,0005). Aucune différence détectée entre les deux produits sur la trajectoire moyenne. Une absence de différence détectée n’est pas une preuve d’équivalence, et cette réserve vaut dans les deux sens ; c’est la puissance élevée sur ce critère qui rend l’argument de non-infériorité recevable ici, pas le seul p non significatif. | |
| Rémission, MADRS inférieur ou égal à 12 | 38,7 % contre 15,6 % ; OR 3,43 |
| LectureDouze patients sur trente et un contre sept sur quarante-cinq. Rapport de cotes de 3,43 en faveur de l’eskétamine, intervalle de confiance à 95 % de 1,16 à 10,12 ; la publication rapporte la même relation sous sa forme réciproque, 0,29 (0,10 à 0,86), avec une borne inférieure sous 0,5 qui fait échouer le critère de non-infériorité prévu sur ce point. Khi-deux 4,09 ; p = 0,043 ; oméga de Cohen 0,23. Probabilité bayésienne a posteriori de supériorité 98,6 %. Puissance 74 %. L’intervalle de confiance va d’un rapport de cotes modeste à un rapport très élevé : le sens de l’écart est cohérent, son ampleur ne l’est pas. | |
| Analyses de sensibilité sur la rémission | Même sens aux seuils de 10 et 7 |
| LecturePour un MADRS inférieur ou égal à 10 : 35,5 % contre 11,1 % (p = 0,0229 ; OR 0,23 ; IC 95 % 0,07 à 0,74). Pour un MADRS inférieur ou égal à 7 : 19,4 % contre 2,2 % (p = 0,0328 ; OR 0,09 ; IC 95 % 0,01 à 0,83), soit six patients contre un seul. Les effectifs concernés sont très faibles. | |
| Réponse, baisse d’au moins 50 % du MADRS | 41,9 % contre 31,1 % ; non significatif |
| LectureRapport de cotes 0,63 (IC 95 % 0,24 à 1,62) ; nombre de sujets à traiter 10 ; khi-deux 0,53 ; p = 0,468 ; oméga 0,08. L’analyse bayésienne donne ici 49,2 % de probabilité de supériorité de l’eskétamine, c’est-à-dire l’équivalent d’un tirage à pile ou face. L’avantage observé porte donc sur le franchissement du seuil de rémission, pas sur celui de la réponse. | |
| Pression artérielle | Hausses plus marquées sous kétamine racémique |
| LectureSystolique : hausse moyenne de 7,44 mmHg (écart-type 8,63) sous kétamine racémique contre 3,16 mmHg (5,62) sous eskétamine (t = 2,62 ; p = 0,011 ; d = 0,57). Diastolique : 6,91 mmHg (4,73) contre 4,33 mmHg (3,93) (t = 2,59 ; p = 0,012 ; d = 0,58). Les auteurs jugent ces différences statistiquement significatives et d’ampleur moyenne, mais peu susceptibles d’être cliniquement pertinentes. | |
| Autres événements indésirables et adhésion | Profils comparables |
| LectureUne interruption dans le groupe eskétamine (3,2 %, fatigue), deux dans le groupe kétamine (4,4 % : dissociation sévère ; hypotension et bradycardie probablement liées à une comorbidité). L’événement le plus fréquent était l’élévation tensionnelle transitoire (8 patients), puis les nausées (5), traitées par amlodipine ou ondansétron ; deux patients ont reçu du lorazépam pour une anxiété aiguë. Aucune différence entre groupes sur les symptômes dissociatifs ni sur l’anxiété (toutes les valeurs de p supérieures à 0,1). | |
| Coût de la phase d’induction | Chiffres repris d’une source américaine antérieure |
| LectureLa discussion ne rapporte aucun coût mesuré dans le centre bâlois. Elle cite des montants publiés en 2019 aux États-Unis : 5 664 à 8 142 dollars pour le premier mois d’induction d’eskétamine, contre un coût de médicament de 42 dollars par séance pour la kétamine racémique en préparation magistrale intranasale, hors frais de surveillance et d’administration. Sur les huit séances d’induction, l’écart correspondant est d’un ordre de grandeur de dix-sept à vingt-quatre fois, et non de cent ou de cent cinquante fois. Ces chiffres ne se transposent ni au système suisse ni au système français. | |
Lecture critique
| Domaine | Risque de biais |
|---|---|
| Sélection des participants | Élevé |
| ConstatL’accès à l’eskétamine dépendait notamment de la prise en charge financière et de l’historique thérapeutique. Les deux groupes peuvent donc différer sur des caractéristiques non mesurées, elles-mêmes liées au pronostic. Les auteurs écrivent que ces facteurs ne sont pas entièrement captés par les variables recueillies à l’inclusion. | |
| Classification des interventions | Modéré |
| ConstatTitration flexible contre titration standardisée : ce n’est pas tout à fait la même intervention qui est comparée de part et d’autre. Les auteurs reconnaissent que cette différence pouvait avantager ou désavantager l’un ou l’autre produit. | |
| Facteurs de confusion | Modéré |
| ConstatLe cadre de l’essai cible émulé structure l’analyse et impose de nommer les hypothèses d’échangeabilité, de cohérence, de positivité et de non-interférence. Il ne crée pas la comparabilité que la randomisation aurait apportée, et les auteurs indiquent que la confusion résiduelle ne peut être exclue. Aucun ajustement sur covariables n’a été réalisé. | |
| Mesure du critère de jugement | Modéré |
| ConstatMADRS coté en ouvert. Un point mérite d’être signalé : dans ce système de santé, seul le groupe eskétamine devait documenter une amélioration clinique prédéfinie pour que le remboursement se poursuive. Les auteurs citent eux-mêmes ce dispositif comme une source possible de biais, du côté du produit qui obtient le meilleur taux de rémission. | |
| Sélection du résultat rapporté | Modéré |
| ConstatAucun protocole enregistré n’est mentionné. En sens inverse, les seuils et les analyses de sensibilité sont décrits comme prévus à l’avance, le résultat défavorable au produit le moins coûteux figure dans le résumé, et la discordance entre non-infériorité en moyenne et échec sur la rémission est discutée par les auteurs, ce qui limite la crainte d’une mise en avant opportuniste. | |
Niveau de preuve
Niveau de preuve Oxford 3b. La confiance est correcte sur un point descriptif : dans ce centre, les deux produits ont produit des baisses de score comparables sur quatre semaines, avec une puissance suffisante pour rendre cette comparaison informative. La confiance est faible sur l’écart de rémission, qui repose sur un effectif restreint, dix-neuf événements au total, une puissance de 74 %, un intervalle de confiance très large, une attribution non aléatoire et une évaluation ouverte, dans un contexte où le remboursement d’un seul des deux produits était conditionné à une amélioration documentée. Cet écart se lit comme une hypothèse à tester, pas comme une hiérarchie établie. Les auteurs qualifient d’ailleurs leur propre analyse d’intermédiaire et appellent à des études prospectives.
Le test du confrère
Ce que dirait un psychiatre hospitalier rompu à la dépression résistante, à qui l’on présente ce travail entre deux avis.
« Sur le papier, la racémique fait aussi bien pour une fraction du prix. Sauf que deux fois et demie moins de patients atteignent la rémission, et c’est la rémission qui m’intéresse, pas la pente moyenne. Sauf aussi que sur la réponse, il n’y a plus rien. Rétrospectif, ouvert, soixante-seize patients, l’attribution dépend en partie de qui paie : je note l’hypothèse, je ne change rien. »
Traduction pour la pratique : ce travail nourrit une discussion sur l’accès dans les contextes où l’eskétamine est indisponible ou non remboursée, il ne fonde pas un choix thérapeutique et il n’autorise pas à présenter les deux formulations comme interchangeables.
Ce que vous pouvez en faire
- Une non-infériorité sur une baisse moyenne de score et un échec de non-infériorité sur le taux de rémission ne sont pas contradictoires : ils décrivent deux distributions de réponses différentes derrière la même moyenne. Le seuil clinique et la pente moyenne ne racontent pas la même histoire, et c’est l’explication que les auteurs eux-mêmes retiennent.
- L’avantage de l’eskétamine n’apparaît que sur la rémission. Sur la réponse, définie par une baisse d’au moins la moitié du score, les deux produits ne se distinguent pas. Ce contraste est utile à garder en tête avant de reprendre le résultat en un seul chiffre.
- À un patient qui a lu que la kétamine coûte cent fois moins cher que l’eskétamine, on peut répondre que l’écart de prix est réel et important, mais que les montants cités dans cette publication sont des estimations américaines de 2019 portant sur le seul coût du médicament, hors surveillance et administration, et qu’ils correspondent à un rapport d’environ dix-sept à vingt-quatre pour la phase d’induction. La comparaison clinique directe existe désormais, elle reste préliminaire.
- Cette étude a été conduite en Suisse, où l’eskétamine intranasale était la seule formulation intranasale autorisée et où la kétamine racémique intranasale était administrée hors autorisation, après information et consentement écrit. Les conditions d’autorisation, de prescription et de prise en charge en France n’ont pas été vérifiées ici et doivent l’être auprès des sources réglementaires en vigueur à la date de lecture.
- La surveillance de la pression artérielle fait partie du protocole d’administration dans les deux groupes, avec une mesure toutes les vingt minutes et une observation d’au moins quatre-vingt-dix minutes après l’administration. L’élévation systolique moyenne était plus marquée avec la kétamine racémique dans cette série, sans que les auteurs la tiennent pour cliniquement significative.
- À surveiller : les essais prospectifs que les auteurs appellent de leurs vœux, et la poursuite du recueil de données dans leur centre, seuls susceptibles de trancher la question de la rémission.
Questions fréquentes
Peut-on conclure que l’eskétamine est supérieure à la kétamine racémique ?
Non. L’étude est observationnelle, l’attribution du produit n’est pas aléatoire, l’évaluation est ouverte et la puissance sur les critères secondaires est insuffisante. L’écart de rémission est statistiquement significatif et cohérent avec les analyses de sensibilité, mais son intervalle de confiance est large et les auteurs le qualifient eux-mêmes de préliminaire, faute de rationnel mécanistique et compte tenu de la confusion résiduelle possible. Elle produit une hypothèse sérieuse, pas une démonstration de supériorité.
La non-infériorité sur la baisse du MADRS est-elle acquise pour autant ?
Elle est atteinte selon le critère que les auteurs avaient fixé : moins de trois points d’écart entre les groupes, avec une puissance d’au moins 0,97 pour détecter un effet faible. C’est un résultat solide dans les limites du design, mais il reste issu d’une comparaison non randomisée et ouverte, dans un seul centre. Il ne vaut pas démonstration d’équivalence des deux molécules.
Que signifie exactement le cadre de l’essai cible émulé ?
C’est une méthode qui consiste à définir d’abord l’essai randomisé qu’on aurait voulu conduire, puis à reconstruire cette structure à partir de données observationnelles, en vérifiant explicitement quatre hypothèses : échangeabilité, cohérence, positivité et non-interférence. Elle discipline l’analyse et rend les hypothèses explicites. Elle ne remplace pas la randomisation et ne supprime aucun facteur de confusion non mesuré ; les auteurs l’écrivent.
Les écarts de coût sont-ils transposables en France ?
Les montants cités dans la publication proviennent d’une source américaine de 2019 et non de données suisses ou françaises. Ils dépendent de la couverture assurantielle, des contrats des systèmes de santé et des prix de gros. Les conditions françaises de prise en charge n’ont pas été vérifiées ici et sont à établir auprès des sources officielles à la date de lecture.
Pourquoi la tolérance tensionnelle diffère-t-elle entre les deux produits ?
L’étude rapporte une élévation systolique et diastolique moyenne plus marquée sous kétamine racémique, sans en établir le mécanisme. Les auteurs rappellent que la formulation racémique impose environ le double de la dose en masse, et que la titration y était flexible jusqu’à 168 mg par séance. Ils jugent la différence peu susceptible d’être cliniquement pertinente. Ce point ne se conclut pas à partir de cette seule série.
Bibliographie commentée
Étude source. Sarlon J, Thomi D, Brühl AB, Liwinski T, Lang UE. Real-world comparison of intranasal racemic ketamine and esketamine in treatment-resistant depression: A retrospective observational study. Journal of Affective Disorders. 2026 ; 400 : article 121208. DOI 10.1016/j.jad.2026.121208. Publication en accès ouvert sous licence Creative Commons. Financement : la recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’un organisme de financement, commercial ou non lucratif. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir rien à déclarer. PMID 41577046. Aucun matériel supplémentaire n’accompagnait le document consulté : les figures et les tableaux supplémentaires de cette publication n’ont pas été consultés, et aucune donnée qui n’y figure que là n’est reprise ici.
Références de contexte. Les travaux suivants sont cités par l’étude source et leurs éléments bibliographiques sont repris de sa liste de références ; ils n’ont pas été consultés dans leur texte intégral pour cette vérification. Sarlon J, Liwinski T, Bruehl AB, Thomi D, Lang UE. Intranasal racemic ketamine in treatment-resistant depression: efficacy and tolerability in outpatient treatment. Journal of Affective Disorders Reports. 2025 ; 21 : article 100954. DOI 10.1016/j.jadr.2025.100954. Il s’agit de la série non contrôlée du même centre, dont ce nouveau travail est le prolongement comparatif.
Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA. Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: a systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders. 2021 ; 278 : 542-555. DOI 10.1016/j.jad.2020.09.071. Méta-analyse citée par les auteurs pour une efficacité supérieure de la kétamine racémique intraveineuse sur l’eskétamine intranasale, ce qui va en sens inverse de leur propre résultat sur la rémission et fonde leur prudence.
An D, Wei C, Wang J, Wu A. Intranasal ketamine for depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Frontiers in Psychology. 2021 ; 12. DOI 10.3389/fpsyg.2021.648691. Référence de comparaison externe : différence moyenne pondérée de 4,09 points de MADRS (IC 95 % 2,18 à 6,00) contre placebo sur cinq essais.
Hernán MA, Robins JM. Using big data to emulate a target trial when a randomized trial is not available. American Journal of Epidemiology. 2016 ; 183 : 758-764. DOI 10.1093/aje/kwv254. Cadre méthodologique revendiqué par l’étude.
Bahr R, Lopez A, Rey JA. Intranasal esketamine (Spravato) for use in treatment-resistant depression in conjunction with an oral antidepressant. P&T. 2019 ; 44 : 340-375. Source unique des montants en dollars cités dans la discussion de l’étude, y compris les 5 664 à 8 142 dollars du premier mois d’induction et les 42 dollars par séance de kétamine racémique en préparation magistrale.
Point restant à vérifier. Le statut réglementaire français de l’eskétamine intranasale et celui de la kétamine racémique intranasale dans la dépression n’ont pas pu être vérifiés à partir des documents consultés, qui décrivent uniquement la situation suisse. Ces éléments doivent être établis auprès des sources réglementaires françaises avant toute reprise.
Collections éditoriales
Étiquettes
Cette analyse s’adresse à des professionnels de santé. Elle ne remplace ni l’évaluation clinique individuelle, ni les recommandations en vigueur, et ne constitue pas un conseil thérapeutique.
Psychiatry Evidence Base, la psychiatrie fondée sur les preuves, expliquée avec rigueur.